李晉,彭標(biāo),胡愛(ài)民,粟仲銳,雷明盛

作者單位: 416000 湖南省吉首市,吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院(李晉、胡愛(ài)民)

410000 長(zhǎng)沙市,南華大學(xué)附屬長(zhǎng)沙中心醫(yī)院(彭標(biāo))

427000 湖南省張家界市人民醫(yī)院(粟仲銳、雷明盛)

427000 湖南省張家界市,吉首大學(xué)張家界學(xué)院(雷明盛)

肺結(jié)核是目前臨床上較為常見(jiàn)的呼吸道傳染性疾病,臨床常采用四聯(lián)化療方案治療,但部分患者依從性較差,導(dǎo)致肺結(jié)核復(fù)發(fā)率升高。世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《2021年全球結(jié)核病報(bào)告》顯示,中國(guó)已成為目前全球第二大結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家,僅次于印度[1]。復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者是肺結(jié)核不合理或不規(guī)則應(yīng)用抗結(jié)核藥治療≥1個(gè)月的患者,包括初治失敗和復(fù)發(fā)者。對(duì)于復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者,常采用標(biāo)準(zhǔn)化療方案分階段進(jìn)行治療,但化療藥物較多,導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率增高。有臨床工作者發(fā)現(xiàn)應(yīng)用左氧氟沙星聯(lián)合常規(guī)四聯(lián)化療方案治療復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者,效果較佳且不良反應(yīng)發(fā)生率較低?；诖?本研究采用Meta分析方法,探究左氧氟沙星聯(lián)合常規(guī)四聯(lián)化療方案治療復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核的療效及安全性,以期為臨床用藥提供參考,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)搜集關(guān)于左氧氟沙星聯(lián)合常規(guī)化療方案治療復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核的臨床研究,時(shí)間限定為建庫(kù)至2022年8月。檢索關(guān)鍵詞包括復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核、左氧氟沙星、常規(guī)化療方案等。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究類(lèi)型:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);(2)研究對(duì)象:確診為復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者;(3)干預(yù)措施:對(duì)照組采用利福平+異煙肼+吡嗪酰胺+乙胺丁醇常規(guī)化療方案,試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用左氧氟沙星;(4)結(jié)局指標(biāo):總有效率、痰菌轉(zhuǎn)陰率、空洞閉合率、病灶總吸收率、T淋巴細(xì)胞亞群、不良反應(yīng)發(fā)生率。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)無(wú)法準(zhǔn)確獲取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn);(2)研究方法、數(shù)據(jù)資料明顯錯(cuò)誤的文獻(xiàn);(3)未說(shuō)明混雜因素的文獻(xiàn);(4)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、病例報(bào)道。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)及數(shù)據(jù)提取 采用Cochrane評(píng)價(jià)法評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量,評(píng)估結(jié)果衡量標(biāo)準(zhǔn)包括是否隨機(jī)序列生成、分配隱藏、雙盲、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整,有無(wú)選擇性結(jié)果報(bào)道及其他可能的偏差源。由2位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià),如有歧義可與第3位研究者商討裁決,提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、結(jié)局指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata MP 15及RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。分類(lèi)變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)表示,采用χ2檢驗(yàn)分析各文獻(xiàn)間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,并采用I2評(píng)估異質(zhì)性大小。以I2<50%且P>0.10為各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;I2≥50%或P≤0.10為各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,進(jìn)一步考察拉貝圖和星狀圖,去除對(duì)異質(zhì)性影響較大的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析,采用逐一剔除法進(jìn)行敏感性分析;繪制漏斗圖分析文獻(xiàn)發(fā)表偏倚,采用Begg′s檢驗(yàn)和Egger′s檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索得到391篇文獻(xiàn),按文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入23篇[2-24]隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),共包含1 793例患者,文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 17篇文獻(xiàn)[2-4,6,8-10,13,16-24]采取了隨機(jī)抽樣法或隨機(jī)數(shù)字表法,并說(shuō)明了脫落情況;23篇文獻(xiàn)[2-24]結(jié)果數(shù)據(jù)均完整,無(wú)選擇性報(bào)告;3篇文獻(xiàn)[5,12,15]未報(bào)告分配隱藏方法;22篇文獻(xiàn)[2-6,8-24]未報(bào)告是否采用盲法。見(jiàn)表1、圖2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率:12篇文獻(xiàn)[5,8,12-17,19-22]報(bào)告了復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者總有效率,各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0,P=0.836),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組[RR=3.66,95%CI(2.78,4.82),P<0.05],見(jiàn)圖3。

圖3 對(duì)照組與試驗(yàn)組總有效率比較的森林圖

2.3.2 痰菌轉(zhuǎn)陰率:14篇文獻(xiàn)[2-4,6,9-10,15,18-24]報(bào)告了復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者治療后的痰菌轉(zhuǎn)陰率,各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0,P=0.709),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組治療后痰菌轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組[RR=1.33,95%CI(1.25,1.41),P<0.05],見(jiàn)圖4。

圖4 對(duì)照組與試驗(yàn)組治療后痰菌轉(zhuǎn)陰率比較的森林圖

2.3.3 空洞閉合率:5篇文獻(xiàn)[3-4,15,21,23]報(bào)告了復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者治療后的空洞閉合率,各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0,P=0.630),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組治療后空洞閉合率高于對(duì)照組[RR=1.50,95%CI(1.31,1.71),P<0.05],見(jiàn)圖5。

圖5 對(duì)照組與試驗(yàn)組治療后空洞閉合率比較的森林圖

2.3.4 病灶總吸收率:12篇文獻(xiàn)[3-4,7,9-10,15,18-20,23-24]報(bào)告了復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者治療后的病灶總吸收率,各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=17.2%,P=0.275),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組治療后病灶總吸收率高于對(duì)照組[RR=1.28,95%CI(1.21,1.36),P<0.05],見(jiàn)圖6。

圖6 對(duì)照組與試驗(yàn)組治療后病灶總吸收率比較的森林圖

2.3.5 T淋巴細(xì)胞亞群:3篇文獻(xiàn)[4-6]報(bào)告了復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者治療后的外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+,因文獻(xiàn)數(shù)量過(guò)少,且病例總數(shù)約為100例,故未針對(duì)該指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。

2.3.6 不良反應(yīng)發(fā)生率:18篇文獻(xiàn)[2-5,7-9,11,14-23]報(bào)告了復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率,各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=52.8%,P=0.005),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組[RR=0.70,95%CI(0.58,0.85),P<0.05],見(jiàn)圖7。進(jìn)一步考察拉貝圖和星狀圖,顯示5篇文獻(xiàn)[2,9,20,22-23]對(duì)異質(zhì)性影響較大,剔除后13篇文獻(xiàn)[3-5,7-8,11,14-19,21]間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=28.3%,P=0.16),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組[RR=0.46,95%CI(0.34,0.60),P<0.05],見(jiàn)圖8。敏感性分析結(jié)果顯示采用逐一剔除各文獻(xiàn)后,Meta分析合并效應(yīng)量值變化不大,見(jiàn)圖9。

圖7 對(duì)照組與試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

圖8 剔除文獻(xiàn)后對(duì)照組與試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

圖9 報(bào)告復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率文獻(xiàn)的敏感性分析

2.4 發(fā)表偏倚分析 針對(duì)納入文獻(xiàn)≥10篇的研究繪制漏斗圖,結(jié)果顯示,報(bào)告痰菌轉(zhuǎn)陰率、病灶總吸收率的文獻(xiàn)散點(diǎn)左右分布不均勻,提示可能存在發(fā)表偏倚;報(bào)告總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率的文獻(xiàn)散點(diǎn)左右分布均勻,提示發(fā)表偏倚可能性較小,見(jiàn)圖10。報(bào)告痰菌轉(zhuǎn)陰率的文獻(xiàn)Begg′s檢驗(yàn)結(jié)果顯示,Z=1.97,P=0.049;Egger′s檢驗(yàn)結(jié)果顯示,t=3.70,P=0.003,提示可能存在發(fā)表偏倚;報(bào)告病灶總吸收率的文獻(xiàn)Begg′s檢驗(yàn)結(jié)果顯示,Z=2.67,P=0.007;Egger′s檢驗(yàn)結(jié)果顯示,t=4.10,P=0.002,提示可能存在發(fā)表偏倚;報(bào)告總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率的文獻(xiàn)Begg′s檢驗(yàn)和Egger′s檢驗(yàn)所得P值均<0.05,提示發(fā)表偏倚可能性較小。

注:A為總有效率,B為痰菌轉(zhuǎn)陰率,C為痰菌轉(zhuǎn)陰率剪補(bǔ)法修正后,D為病灶總吸收率,E為病灶總吸收率剪補(bǔ)法修正后,F為不良反應(yīng)發(fā)生率圖10 報(bào)告總有效率、痰菌轉(zhuǎn)陰率、病灶總吸收率、不良反應(yīng)發(fā)生率的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

近年來(lái)復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核的發(fā)病率逐年上升,短程化療實(shí)施不充分、患者依從性差、初治過(guò)程中出現(xiàn)并發(fā)癥、對(duì)藥物耐藥等是導(dǎo)致該病的主要原因。與初治肺結(jié)核相比,復(fù)治肺結(jié)核治療周期更長(zhǎng),復(fù)發(fā)率更高。臨床對(duì)于復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核的治療,常采用常規(guī)四聯(lián)療法,但大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均表明,左氧氟沙星聯(lián)合常規(guī)化療方案治療有著更好的療效[2-24]。目前左氧氟沙星聯(lián)合常規(guī)四聯(lián)化療方案的應(yīng)用面臨療效和安全性證據(jù)不足的現(xiàn)狀,本研究納入了23篇文獻(xiàn),通過(guò)Meta分析法分析臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù),為實(shí)際用藥提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

左氧氟沙星是臨床中常用的抗菌藥物,屬于第三代氟喹諾酮類(lèi)藥物,也是二線(xiàn)抗結(jié)核藥物。目前已被證實(shí)其可滲透至肺巨噬細(xì)胞中,抑制結(jié)核桿菌螺旋酶,同時(shí)可抑制DNA復(fù)制,導(dǎo)致DNA裂解,并且左氧氟沙星與一線(xiàn)抗結(jié)核藥物具有協(xié)同作用,可殺滅結(jié)核桿菌,且不會(huì)引起交叉耐藥[25]。該藥物存著一定的不良反應(yīng),如影響骨骼發(fā)育,增加胎兒致畸率。此外,左氧氟沙星能通過(guò)血—腦脊液屏障,可以產(chǎn)生中樞神經(jīng)癥狀,且老年人由于身體功能衰退,肝腎代謝能力下降,會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率,所以本研究納入文獻(xiàn)患者排除了>80歲且<18歲、有神經(jīng)系統(tǒng)疾病史的患者和妊娠期女性患者。

本研究Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組總發(fā)生率、痰菌陰轉(zhuǎn)率、空洞閉合率及病灶總吸收率高于對(duì)照組,不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組,但對(duì)于T淋巴細(xì)胞亞群水平,因納入文獻(xiàn)數(shù)量太少,未進(jìn)行Meta分析,當(dāng)前證據(jù)顯示,在常規(guī)四聯(lián)化療方案基礎(chǔ)上加用左氧氟沙星治療復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核具有較好的療效和安全性。

本研究存在局限性:納入文獻(xiàn)盲法不清,結(jié)果可能存在偏倚;患者年齡、耐藥情況不清;未納入外文文獻(xiàn),導(dǎo)致結(jié)論可能存在偏倚。

利益沖突:所有作者聲明無(wú)利益沖突。