石青 楊明夏

間質性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)是一組主要影響肺間質的彌漫性肺實質疾病,特征是間質間隙內的炎癥或纖維化,影響氣體交換,從而導致呼吸困難、運動耐量下降和生活質量下降[1]。與普通人群相比,ILD患者發(fā)生肺癌的風險要高出3.5～7.3倍,發(fā)生率估計為10%～20%[2]。近年來,隨著靶向治療及免疫治療的發(fā)展,肺癌患者的預后得到了很大改善[3],但是抗腫瘤藥物引起的ILD也有逐年升高的趨勢[4],還可導致已有的ILD急性加重(acute exacerbation of ILD,AE-ILD),嚴重者可危及患者生命,臨床上需要引起足夠的重視。

隨著尼達尼布和吡非尼酮針對特發(fā)性纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)的抗纖維化治療獲得廣泛認可[5-6],在其他ILD中也開展了多項抗纖維化治療臨床試驗。尼達尼布已被多個國家批準用于系統(tǒng)性硬化病相關ILD及具有進行性表型的慢性纖維化性ILD(包括自身免疫性相關ILD)的治療[7-9]。而吡非尼酮也可延緩無法分類或非IPF的進行性纖維化ILD患者肺功能下降[10-11]。此外,多項實驗從細胞和分子生物學水平分析了這兩種藥物的抗腫瘤效應,主要是抑制癌細胞的上皮間質轉化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)[12-13]和改變腫瘤免疫微環(huán)境[14-16]。因此,抗纖維化藥物作為聯(lián)合治療方案用于間質性肺疾病合并肺癌(interstitial lung disease with lung cancer,ILD-LC)患者的治療引起了眾多學者的關注。已有臨床研究評估了聯(lián)合治療方案的有效性及安全性。本文主要就ILD-LC的流行病學、危險因素、發(fā)病機制、診斷及治療的最新進展進行綜述,旨在為ILD-LC患者的治療提供參考。

一、流行病學及危險因素

1 IPF合并肺癌

IPF是ILD的典型疾病形式[1]。與普通人群相比,IPF患者的肺癌發(fā)病率增加了3.34倍,并且IPF是一個獨立于吸煙的肺癌危險因素[17]。韓國一項基于全國人口的研究報道IPF患者1年、3年和5年的LC累積發(fā)病率分別為1.7%、4.7%和7.0%,從IPF診斷到肺癌發(fā)生的中位時間為16.3個月,5年生存率僅為15.6%[18]。而中國的一項單中心觀察性研究發(fā)現IPF患者肺癌的發(fā)病率為3.9%[19]。Kato等報道吸煙指數≥35包年以及合并肺氣腫是肺癌發(fā)生的危險因素[20]。另一項納入938例IPF患者的回顧性研究認為男性、吸煙和用力肺活量(forced vital capacity,FVC)每年下降超過10%與肺癌發(fā)生有關[21]。

2 其他ILD-LC

結締組織病(connective tissue disease,CTD)常累及肺部,ILD是一種常見的表現形式。Enomoto等報道了127例結締組織病相關間質性肺疾病(CTD-ILD)患者1年、3年和5年的LC累計發(fā)病率分別為0、1.8%和2.9%,并且肺癌的風險增加可能與高吸煙指數與肺氣腫有關[22]。韓國一項納入2491例CTD-ILD患者的研究發(fā)現男性和女性的肺癌發(fā)病率比分別為27%和28%[23],高于Enomoto的數據,但是性別上無明顯差異。而CTD-ILD亞型中,類風濕性關節(jié)炎和系統(tǒng)性硬化癥可能更易合并肺癌[24-25]。多因素分析表明肺氣腫是CTD-ILD患者LC發(fā)生的獨立危險因素[24]。

與普通人群相比,結節(jié)病患者患惡性腫瘤的風險增加[26]。但是有關結節(jié)病后患肺癌風險的文獻較少。職業(yè)性二氧化硅暴露與肺癌之間存在正相關關系,優(yōu)勢比OR從1.15上升至1.45,同時二氧化硅暴露和吸煙對總體肺癌總風險存在超乘性相互作用[27]。

二、發(fā)病機制

ILD中肺癌發(fā)生的機制尚未明確,但兩種疾病模式之間具有許多致病相似性。有學者認為,特定種系突變易導致癌基因和抑癌基因之間的失衡,最終導致纖維化肺組織的癌變[28]。煙草濫用、職業(yè)和環(huán)境暴露是ILD和肺癌共同的環(huán)境風險因素。DNA甲基化及某些非編碼RNA的失調而引起的表觀遺傳學改變是ILD和肺癌之間的致病共性[29]。基因及遺傳學異?？蓪е鲁Ｒ娹D導途徑的異常活化,包括Wnt/β-catenin、JAK-STAT、PI3K/AKT/mTOR以及Hedgehog等在內的多個信號通路,繼而介導肺泡Ⅱ型上皮細胞的化生和過度增殖,激活癌癥相關成纖維細胞(cancer-associated fbroblasts ,CAFs),促進EMT,參與ILD與肺癌的發(fā)病過程[28,30-31]?；贗LD與肺癌的共同發(fā)病途徑發(fā)現的新治療靶點是未來很有前景的研究方向。

三、診斷

目前還沒有ILD的特異性肺癌篩查指南。IPF患者的肺癌病灶傾向于外周,主要在下葉、鄰近或在纖維化區(qū)域[17,20-21]。但是纖維化的存在使得臨床醫(yī)生很難在CT上區(qū)分潛在的肺癌病灶和局灶性纖維化,易造成漏診誤診。PET-CT被認為有助于區(qū)分IPF患者的良性和惡性孤立性肺結節(jié),檢測惡性肺結節(jié)的敏感度和特異度分別為98%和86%[3]。PET- CT在NSCLC合并IPF患者的縱隔淋巴結分期方面也比CT更有特異性[32]。ILD患者,若存在直徑≤8mm的結節(jié),建議每3-6個月復查胸部高分辨率CT(HRCT);但是對于直徑>8mm的肺結節(jié),則建議行PET-CT掃描,若提示可疑惡性成分,可行穿刺活檢,如支氣管內超聲引導下肺活檢術(EBUS-TBLB)或經胸壁肺穿刺活檢術(TTNB)[33]。鑒于IPF患者的結節(jié)多傾向于外周,TTNB是一種更推薦的活檢方法。一項研究估計CT引導下TTNB對IPF患者肺結節(jié)的敏感度和特異度分別為90%和84%,但是存在較高的并發(fā)癥發(fā)生率(12%),沿著穿刺針的路徑存在蜂窩肺組織是并發(fā)癥發(fā)生的獨立危險因素[34]。

ILD的肺癌病理類型以NSCLC為主,但大多數研究還是以鱗癌最為常見[17,20-21]。部分學者認為,肺癌的病理類型與ILD的形態(tài)學表型或導致ILD的原發(fā)病有關,若ILD以UIP或IPF為主,則鱗癌是最常見的病理類型;非UIP型ILD則以腺癌最為常見[35-36]。

四、治療

1 全身治療

由于多數肺癌治療方案的研究在開始時就排除了合并ILD患者,因此,目前對化療和潛在ILD之間相互作用的大部分理解都來自于回顧性研究、Meta分析和一些主要在亞洲人群中進行的單臂Ⅱ期和試點研究。Koda等進行的一項前瞻性觀察性研究顯示,21.1%的ILD-LC患者在化療期間發(fā)生了AE-ILD,其中,在一線化療和二線化療期間分別是11.9%(13/109)和14.1%(9/64)。但是NSCLC和SCLC患者一線化療的總緩解率為41.3%和91.1%,與無ILD患者類似[37]。而另一項包含684例ILD-NSCLC患者一線化療的Meta分析中,客觀緩解率為43%[38],與Koda等的結果類似。這些結果表明合并ILD的肺癌患者仍然能從全身治療中獲益。此外,與其他方案相比,卡鉑聯(lián)合白蛋白型紫杉醇方案的AE-ILD的發(fā)生率較低(4.98%)[38]。Sakashita等[39]、Kenmotsu等[40]的Ⅱ期臨床試驗也得到了類似的結果(4%),卡鉑和白蛋白型紫杉醇聯(lián)合治療被評估為NSCLC合并ILD患者的一線治療。另一方面,含培美曲塞的化療是所有非鱗狀NSCLC患者最常見的方案,但尚未在ILD患者的前瞻性試驗中得到正式評估。在一項納入48例NSCLC-ILD患者的回顧性研究中,培美曲塞單獨或聯(lián)合治療后AE-ILD的總累積發(fā)生率為29.2%[41],遠高于白蛋白型紫杉醇聯(lián)合卡鉑的研究結果。

這些研究表明卡鉑聯(lián)合白蛋白型紫杉醇有可能成為NSCLC合并ILD患者最合適的治療方案。然而,雖然在大多數研究中,ILD急性加重的發(fā)生率<5%,但也有一些患者經歷了致命的AE-ILD[40]。

2 靶向治療

對于存在基因突變的肺癌患者,越來越多地將優(yōu)先接受口服靶向藥物作為初始治療。但是靶向治療可能使既往存在ILD的患者發(fā)生肺毒性的風險增加。吉非替尼相關急性ILD的累積發(fā)生率為4%,合并ILD與發(fā)生急性ILD事件的風險增加相關[42]。間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑單藥治療的肺炎總發(fā)生率為2.14%[43]。在ILD-NSCLC患者中,腫瘤驅動基因突變率是顯著降低的[36]。此類患者接受靶向治療的ILD急性加重發(fā)生率的數據有限,需要進一步研究來了解該患者人群中治療相關肺毒性的風險。

3 免疫治療

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)在包括局部晚期和轉移性狀態(tài)的各種癌癥中顯示出了臨床益處。然而,Meta顯示,接受PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑治療的患者中ICIs相關ILD的發(fā)生率分別約為4%和2%[44]。在一些研究中,肺癌合并ILD與ICIs相關ILD的風險增加相關。在一項關于納武利尤單抗相關ILD在NSCLC、頭頸部癌和胃癌中的患病率的研究中,已存在的ILD是ICI相關ILD的獨立預測因子[45]。并且在另一項關于NSCLC中已存在的ILD與PD-L1抑制劑相關ILD之間相關性的回顧性研究中,合并ILD的患者中ICI相關ILD的發(fā)生率高于無ILD的患者(29%vs10%,P=0.027)[46]。但是在接受帕博利珠單抗治療的患者中,合并ILD組與未合并ILD組相比,ICI相關ILD的頻率沒有差異[47]。此外,一項納入了179例患者的Meta分析顯示,合并ILD的NSCLC患者接受免疫治療后,總緩解率顯著高于無ILD的患者,疾病控制率和無進展生存期并不低于無ILD的患者[12]。這些結果表明,盡管ILD-NSCLC患者行ICIs治療會導致ICI相關間質性肺病的頻繁發(fā)生,但是預后是有效的。

4 抗纖維化藥物

(1)吡非尼酮

吡非尼酮是一種口服的吡啶酮類小分子化合物,主要通過調節(jié)轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1),進而抑制成纖維細胞增殖、肌成纖維細胞分化、膠原蛋白合成以及細胞外基質的沉積,從而發(fā)揮抗纖維化作用[12]。有研究發(fā)現,吡非尼酮顯著降低了IPF患者肺癌的發(fā)生率[13]。這提示吡非尼酮可能具有預防或治療肺癌的作用。

近年來,多項實驗分析了吡非尼酮的抗腫瘤效應,主要是抑制癌細胞的EMT[15-16]和改變腫瘤免疫微環(huán)境[48-50]。Liu等報道外泌體miR-200抑制NSCLC細胞的EMT,吡非尼酮可促進miR-200的分泌,下調NSCLC細胞ZEB1的水平[15]。Fujiwara等發(fā)現吡非尼酮可通過損害NSCLC細胞中的Smad信號通路來抑制TGF-β1誘導的N-鈣黏蛋白的表達[16]。另一方面,CAFs和骨髓源性抑制細胞(myeloidderived suppressor cells,MDSCs)在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮免疫抑制作用。吡非尼酮不僅可直接抑制CAFs活性和細胞因子的產生,干擾腫瘤-間質相互作用[48],還可降低MDSCs的密度[49],增加T細胞和NK細胞浸潤[50]。

鑒于吡非尼酮的抗腫瘤免疫反應,可推斷其聯(lián)合免疫治療或化療的可能性。Qin等通過小鼠模型評估了吡非尼酮聯(lián)合PD-L1阻斷劑的療效。吡非尼酮可增加細胞因子及趨化因子的表達和促進T細胞浸潤,進而增強PD-L1阻斷劑的抗腫瘤效應[49]。在化療方面,Fujiwara等發(fā)現吡非尼酮還可抑制卡鉑處理后NSCLC細胞產生的TGF-β1誘導的EMT,減弱化療耐藥性[16]。Branco等發(fā)現吡非尼酮可使紫杉醇、紫杉醇加卡鉑對NSCLC細胞更敏感,顯著降低癌細胞的生長率[51]。此外,合并IPF的NSCLC患者應用吡非尼酮聯(lián)合以卡鉑為基礎的化療,與以往未使用吡非尼酮相比,AE-IPF的發(fā)生率降低[52]。

(2)尼達尼布

尼達尼布是一種三聯(lián)生長因子受體抑制劑,通過阻斷血管內皮生長因子、成纖維細胞生長因子和血小板源性生長因子的受體酪氨酸激酶磷酸化,從而發(fā)揮抗纖維化及抗血管生成作用。LUME-Lung 1研究結果表明,接受尼達尼布聯(lián)合多西他賽治療的腺癌患者的中位總生存期顯著延長,因此在歐洲尼達尼布聯(lián)合多西他賽被批準用于肺腺癌患者的二線治療[53]?；谀徇_尼布的雙重效果,日本J-SONIC Ⅲ期隨機臨床試驗評估了尼達尼布聯(lián)合化療(卡鉑加白蛋白結合型紫杉醇)治療IPF合并晚期NSCLC患者的療效,發(fā)現該方案是有效且可耐受的,并且可延長非鱗狀NSCLC患者的總生存期[54]。一項卡鉑、依托泊苷聯(lián)合尼達尼布治療IPF合并不可切除的SCLC患者的Ⅱ期臨床試驗正在進行中[55]。

最近的研究證據表明,在腫瘤微環(huán)境中,尼達尼布可通過抑制CAFs的激活和增加CD8+T細胞的浸潤,進而抑制腫瘤增殖[56-57]。因此,Tu等利用IPF-荷瘤小鼠模型(包括肺癌)評估尼達尼布聯(lián)合免疫治療的協(xié)同效應。尼達尼布和αPD-L1聯(lián)合治療可促進腫瘤血管正?；?同時通過增強腫瘤細胞的干擾素-γ應答和激活MHC-Ⅰ介導的抗原提呈過程重塑腫瘤免疫微環(huán)境。此外,尼達尼布還可上調PD-L1的表達,增強腫瘤細胞對αPD-L1應答。因此,尼達尼布聯(lián)合αPD-L1可提高ICI治療的療效和克服部分ICI耐藥[58]。

綜上,ILD患者在診斷后建議盡早行抗纖維化治療,降低肺癌發(fā)生的可能。合并ILD的NSCLC患者,白蛋白型紫杉醇聯(lián)合卡鉑,可能是其合適的化療方案,聯(lián)合吡非尼酮可增強化療敏感性,同時減弱化療耐藥性。另一方面,ILD-LC患者也可采用吡非尼酮或尼達尼布聯(lián)合免疫治療,可同時發(fā)揮抗腫瘤、抗轉移、抗纖維化作用。

五、總結與展望

ILD患者建議每3-6個月行HRCT復查,尤其是合并有高吸煙指數或肺氣腫的患者,若存在疾病進展,強烈建議行PET-CT掃描,及早發(fā)現腫瘤存在。吡非尼酮和尼達尼布可聯(lián)合化療或免疫治療發(fā)揮協(xié)同作用,雖然協(xié)同作用的機制目前尚未闡明,但是聯(lián)合方案應用于ILD-LC患者的臨床試驗結果是值得期待。目前該方面的研究數據相對較少,且僅針對IPF-LC患者,未來可開展多中心、大樣本的隨機對照試驗來驗證。