賴昕 劉歲寒 杜玉開 彭松緒

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是一個全球性的重大公共衛(wèi)生問題[1]。根據世界衛(wèi)生組織全球肝炎報告,2015年全世界約有2.57億人感染慢性HBV[2]。中國是HBV感染的中高度流行地區(qū),而母嬰傳播是HBV持續(xù)存在的重要原因[3]。因此,阻斷母嬰傳播是有效控制HBV感染的關鍵一環(huán)。一項前瞻性隊列和Meta分析相結合的研究提示,剖宮產是孕期未接受抗病毒治療的HBeAg陽性乙肝孕婦HBV宮內傳播的保護因素[4]。但該研究提示的效果并不明顯,相對而言更值得擔憂的是陰道分娩益處的損失[5]。此外,也有臨床研究和Meta分析證據表明,剖宮產并不能降低HBV母嬰傳播風險[6-7]。目前,關于分娩方式是否影響乙肝病毒母嬰傳播及相關機制尚不明確,中國《乙型肝炎病毒母嬰傳播預防臨床指南(2020)》強調乙肝孕婦通過抗病毒治療以及新生兒聯(lián)合使用乙肝免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗來減少母嬰傳播風險,不推薦以預防HBV母嬰傳播為目的而行剖宮產術[8]。HBV感染并不是剖宮產手術指征,缺乏明確剖宮產手術指征的HBV感染孕婦仍建議陰道分娩以減少剖宮產引起的相關并發(fā)癥[9],保障母嬰安全。然而,在臨床實踐中HBV感染孕婦剖宮產率仍居高不下[10]。

目前已有充分證據表明剖宮產不利于母嬰健康,剖宮產易造成產后出血、術后切口感染等多種并發(fā)癥,不利于產后恢復[11],可能引起產婦焦慮、抑郁等不良心理反應,嚴重者可導致產后抑郁[12]。此外,相比于陰道分娩,經剖宮產分娩的嬰兒腸道乳酸桿菌和雙歧桿菌的水平更低[13],以及嬰兒期發(fā)生粗大動作發(fā)育遲緩的風險增高[14]。既往研究表明,經剖宮產分娩的女嬰將來在成年期肥胖和發(fā)展為Ⅱ型糖尿病的風險更高[12,15]。在沒有權威可靠的證據證實剖宮產可降低乙肝母嬰傳播風險的情況下,本文強調應關注到剖宮產對母嬰結局的不利影響[5],建議乙肝孕婦慎重考慮分娩方式,避免盲目選擇剖宮產?；诖?本研究采用回顧性隊列研究調查HBV感染孕婦的分娩方式現(xiàn)狀及其影響因素,分析社會因素剖宮產的原因,為產前分娩教育提供指導,加強孕婦對分娩方式的認知,降低中國HBV感染孕婦的剖宮產率。

對象與方法

1.研究對象：2012年6月—2017年5月在湖北省武漢市婦女兒童醫(yī)療保健中心開展一項以醫(yī)院為基礎的回顧性隊列研究,研究對象為入院監(jiān)護準備分娩且知情同意進入本隊列的孕婦。按1：1的比例從醫(yī)院病歷系統(tǒng)中抽取與HBV感染孕婦(HBV感染組)同時期(入院時間間隔≤1 d)入院監(jiān)護準備分娩的正常孕婦作為正常組。本研究HBV感染組孕婦的納入標準：(1)乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)陽性;(2)單胎妊娠。正常組孕婦納入標準：(2)同期的HBsAg陰性;(2)單胎妊娠。排除標準：(1)經陰道助產的孕婦;(2)(合并)丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HCV)、人類免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus,HIV)或梅毒(Treponema pallidum,TP)感染者。

2.資料來源：孕婦分娩后通過問卷調查和提取病歷數(shù)據收集信息并由調查員填寫 “圍產期健康調查表”。問卷內容包括孕產婦一般人口學信息、孕產史、孕期情況、分娩方式及剖宮產原因等,病歷數(shù)據提取包括HBV標志物檢測結果等臨床信息。2012年6月至2017年5月,本研究共獲得圍產期健康調查表3 142份,根據本研究納入排除標準,刪除合并有HCV/HIV/TP感染以及陰道助產孕婦和存在重要信息(HCV/HIV/TP感染、分娩方式)缺失的調查表,有效調查表2 959份,其中HBV感染組1 521份,正常組1 438份。

3.實驗室檢測：HCV、HIV和TP的抗體檢測采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(科華生物技術)。HBsAg檢測采用化學發(fā)光微粒子免疫分析法(雅培公司),HBsAg濃度>0.05 IU/mL定義為HBsAg陽性。HBV DNA測定采用熒光定量聚合酶鏈反應法(中山大學達安基因有限公司),以慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[5]中建議HBV感染孕婦抗病毒治療的HBV DNA水平：2×105IU/mL為標準,HBV DNA水平> 2×105IU/mL定義為高病毒載量,HBV DNA水平≤ 2×105IU/mL定義為低病毒載量。所有檢測均由武漢市婦女兒童醫(yī)療保健中心檢驗科的專業(yè)人員嚴格按照實驗室質控標準進行,所有檢測均在研究對象住院期間開展。該研究經華中科技大學同濟醫(yī)學院倫理委員會批準。所有研究對象均已簽訂知情同意書。

4.質量控制：首先,自行設計的“圍產期健康調查表”通過專家咨詢和預調查進行調整,確保調查表的內容完整且形式合理;其次,參與調查的醫(yī)生和信息采集人員在調查開展之前均接受規(guī)范培訓,在現(xiàn)場調查中嚴格按照培訓要求填寫信息,保障收集信息的完整性和準確性;最后,在數(shù)據錄入階段,運用Epidata 3.1 軟件采用雙錄入形式對調查問卷進行錄入并做邏輯檢查。

5.統(tǒng)計分析：運用 SPSS 20.0 軟件對數(shù)據進行整理和分析。定量資料用(均數(shù)±標準差)表示,采用兩獨立樣本studentt檢驗進行分析;定性資料用構成比(%)表示,采用卡方檢驗或Fisher 精確概率法進行分析。采用多因素Logistic回歸模型分析HBV感染孕婦剖宮產的影響因素,估計優(yōu)勢比(OR)和95%置信區(qū)間(95%CI)。所有統(tǒng)計學檢驗都采用雙側檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

1.基本情況：最終納入分析的有效圍產期健康調查表共計2 959份,其中HBV感染組1 521份,正常組1 438份。兩組在在分娩年齡、產前BMI、工作情況、婚姻狀況、文化程度、分娩方式存在顯著差異。與正常組孕婦相比,HBV感染組孕婦分娩年齡(29.1±4.2 vs.28.3±3.7歲,P<0.001)和產前BMI(27.1±3.2 vs.26.8±3.2 kg/m2,P=0.01)更高;HBV感染組中有工作的孕婦占比低于正常組孕婦(49.0% vs.53.4%,P<0.05);HBV感染組孕婦在碩士及以上的占比低于正常組孕婦(33.6% vs.41.5%,P<0.001);此外,比較兩組剖宮產率發(fā)現(xiàn),HBV感染組剖宮產率顯著高于正常組(62.0% vs.47.8%,P<0.05),見表1。在調整其他協(xié)變量(包括分娩年齡、產前BMI、工作情況、婚姻狀況、文化程度)后,結果仍顯示HBV感染是孕婦剖宮產的危險因素(OR=1.69,95%CI：1.39～2.1)。與正常組相比,HBV感染組胎兒窘迫、瘢痕子宮、胎位不正、巨大兒的比例較高(P<0.05),頭盆不稱和前置胎盤的比例較高,但兩組差異無統(tǒng)計學意義。除以上剖宮產指征外,HBV感染組妊娠并發(fā)癥如妊娠高血壓、妊娠糖尿病的占比也高于正常組(P<0.05)。

表1 HBV感染組和正常組一般特征的比較[例(%)]

2.HBV感染孕婦社會因素剖宮產影響因素(一般特征)的單因素分析：考慮到HBV感染組中部分存在臨床必要剖宮產的情況,本研究將HBV感染組中剖宮產原因為社會因素的孕婦定義為社會因素剖宮產組,將陰道分娩孕婦定義為陰道分娩組,進一步探討HBV感染孕婦無臨床必要剖宮產的影響因素。結果發(fā)現(xiàn),兩組在分娩年齡、產前BMI、工作情況、初產、異常孕產史的差異有統(tǒng)計學意義。與HBV感染陰道分娩組產婦相比,社會因素剖宮產組產婦分娩年齡(28.8±3.9 vs.28.2±3.9,P= 0.023)和產前BMI(27.2±3.0 vs.26.2±2.8,P<0.001)更高,無工作(55.1% vs.47.7%,P=0.027)、異常孕產史(43.2% vs.35.3%,P=0.015)、初產(88.9% vs.78.0%,P<0.001)占比也更高,見表2。

表2 HBV感染孕婦社會因素剖宮產影響因素(一般情況)的單因素分析[例(%)]

3.HBV感染孕婦社會因素剖宮產影響因素(HBV標志物)的單因素分析：由于HBV感染孕婦生理狀況的特殊性,考慮HBV感染對孕婦分娩方式選擇的影響,采用卡方檢驗對以下HBV標志物進行單因素分析：HBV血清標志物(HBeAg、HBeAb、HBcAb)狀態(tài)、HBV DNA水平和ALT是否異常。結果顯示,HBV感染陰道分娩組產婦和社會因素剖宮產組產婦在以上方面均無統(tǒng)計學差異,見表3。

表3 HBV感染孕婦社會因素剖宮產影響因素(HBV血清學標志物)的單因素分析 [例(%)]

4.HBV感染孕婦社會因素剖宮產影響因素的多因素Logistic回歸模型分析：因變量定義：分娩方式(0=陰道分娩,1=社會因素剖宮產),將單因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量(分娩年齡、產前BMI、初產、異常孕產史)納入多因素Logistic回歸分析中。此外,根據既往研究結果[16-18]將乙型肝炎血清標志物(HBeAg、HBeAb、HBcAb)、HBV DNA水平以及ALT是否異常也作為自變量納入多因素Logistic回歸分析中。結果顯示,分娩年齡高、產前BMI高、初產、有異常孕產史、HBeAg陽性的乙肝感染孕婦社會因素剖宮產的風險均較高(P均<0.05)(表4)。

表4 HBV感染孕婦社會因素剖宮產危險因素的多因素Logistic回歸分析

討論

本研究發(fā)現(xiàn)HBV感染孕婦剖宮產率高達62.0%,遠高于施楠等人的研究結果(44.49%)[19]。與正常孕婦比較結果顯示,HBV感染孕婦剖宮產率明顯高于正常組,這與另一項同時期的單中心研究結果一致[20]。陶文麗等研究發(fā)現(xiàn)乙肝感染孕婦在考慮分娩方式選擇時最關注的問題是母嬰傳播風險,擔心母嬰傳播是HBV感染孕婦在分娩方式選擇上傾向于剖宮產的首要原因[21]。目前仍沒有明確證據表明剖宮產能阻斷HBV母嬰傳播,臨床工作中不建議為阻斷HBV母嬰傳播而行剖宮產[8]。因此,醫(yī)護人員應提供科學的產前指導,正確解釋分娩方式的利弊,尤其澄清乙肝感染孕婦對分娩方式與乙肝母嬰傳播關系的錯誤認知。

此外,本研究結果提示妊娠合并HBV感染會增加孕產婦和胎兒的健康風險。相比于正常孕婦,乙肝孕婦妊娠高血壓、妊娠糖尿病的風險更高,此外胎兒窘迫、瘢痕子宮、胎位不正、巨大兒的風險也更高,與既往研究結果一致,孕產婦HBsAg陽性與妊娠高血壓疾病、胎兒窘迫、剖宮產、巨大兒的發(fā)生風險增加有關[22-23]。HBV感染可能通過誘導促炎作用增加妊娠高血壓的風險[24]。另外,妊娠高血壓也是增加胎兒窘迫的危險因素[25]。HBV感染會影響胎盤發(fā)生病理生理變化從而使胎盤的血液灌注量下降,導致宮內窘迫和胎兒缺血缺氧[25]。妊娠合并HBV感染作為一種高危妊娠,應加強護理和監(jiān)測,有效干預控制病毒載量,降低剖宮產風險和改善妊娠結局。本研究中HBV感染孕婦剖宮產率較高,可能是由于以上產科風險因素的發(fā)生率較高。因此本研究將具有明確剖宮產指征的HBV感染孕產婦排除,以社會因素剖宮產的HBV感染孕產婦為對象與HBV感染陰道分娩孕婦比較,進一步探討HBV感染孕婦無臨床必要剖宮產的影響因素。HBV感染組陰道分娩與社會因素剖宮產兩組比較發(fā)現(xiàn),分娩年齡較高是乙肝感染孕婦剖宮產的危險因素,在以一般孕婦為研究對象的既往研究中也發(fā)現(xiàn),高齡孕婦選擇剖宮產者居多[26]。高齡產婦軟產道組織彈性較差,妊娠并發(fā)癥發(fā)生率較高,醫(yī)護人員可能放寬剖宮產指征,導致高齡產婦剖宮產率較高[21]。醫(yī)護人員應準確把握剖宮產手術指征并綜合考慮產婦具體情況,提供適合HBV感染孕婦的個性化分娩醫(yī)學建議。

本研究結果顯示,產前BMI較高是HBV感染孕婦的社會因素剖宮產的危險因素,這與一般人群的研究結果相似[26]。BMI較高(尤其超重、肥胖)的孕產婦產道內軟組織肥厚,產道相對狹窄,分娩阻力大,同時腹肌及膈肌收縮力不足且新生兒出生體重偏大[27],綜合條件不利于產程順利進展。此外,孕期增重過多導致孕婦妊娠高血壓、妊娠糖尿病高發(fā)加劇了分娩困難[28]。因此,應建議HBV感染孕產婦孕期合理飲食,保持合理的孕期增重,降低妊娠并發(fā)癥和難產風險,避免不良妊娠結局。

初產婦和異常孕產史是乙肝感染孕婦社會因素剖宮產的危險因素。初產和異常孕產史會負面影響孕婦心理健康狀況,加劇孕婦緊張焦慮,增加孕婦產前分娩恐懼從而增加孕婦剖宮產傾向性[29-31]。因此,醫(yī)護人員應重點關注初產和有異常孕產史的HBV感染孕婦孕期心理狀況,適時給予合理的心理疏導,緩解孕婦焦慮情緒,增強孕婦陰道分娩信心,提高孕婦分娩自我效能,有助于降低社會因素剖宮產率。

與既往研究結果一致,HBsAg和HBeAg雙陽性孕婦增加了HBV感染孕婦剖宮產的幾率[16],本研究多因素Logistic回歸分析結果也顯示,孕期HBeAg陽性是HBV感染孕婦剖宮產的危險因素。在HBsAg和HBeAg雙陽性孕婦分娩方式研究中,剖宮產組嬰兒HBV感染率低于陰道分娩組[4]。盡管已有研究證據表明新生兒聯(lián)合使用乙肝免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗對減少HBV母嬰傳播有顯著成效[32-33],但HBeAg雙陽性孕婦可能由于對母嬰傳播的擔憂在自主選擇分娩方式時依然傾向剖宮產。這提示需要加強婦幼醫(yī)護人員對乙肝母嬰傳播預防臨床指南的統(tǒng)一認識,對HBsAg和HBeAg雙陽性孕婦出于母嬰傳播顧慮的剖宮產要求,婦幼醫(yī)護人員應正確宣教通過抗病毒治療提高母嬰阻斷成功率,減少無臨床必要剖宮產。

以乙肝孕婦為對象的既往研究多關注于不良妊娠結局(尤其是HBV母嬰傳播)研究[34-35],本文從一個新的角度考慮乙肝感染孕婦母嬰安全,分析乙肝感染孕婦剖宮產現(xiàn)狀及社會因素剖宮產影響因素,提示需重點關注的特征人群,以期為乙肝感染孕婦產前教育指導和有效心理干預提供參考。本研究樣本量大且為回顧性的隊列研究,研究結果具有一定的代表性和可靠性。但也存在一些局限性：首先,收集HBV感染組和正常組研究對象的圍產期健康調查表分別由醫(yī)生詢問填寫和調查人員依病歷信息填寫,可能存在信息偏倚;其次,影響乙肝感染孕產婦社會因素剖宮產的可能因素眾多,有些因素如分娩方式意愿[21]等在研究中沒有收集,今后還需要科學設計的研究進一步拓展乙肝孕婦社會因素剖宮產影響因素分析。

綜上所述,HBV感染孕婦剖宮產率高于正常孕婦,研究結果提示分娩年齡高、產前BMI高、初產、有異常孕產史和HBeAg陽性的乙肝孕婦無臨床必要剖宮產風險均較高。期待在將來的研究中加強HBV感染孕婦分娩方式和循證醫(yī)學的交流,為指導產科合理決策分娩方式提供循證指南,幫助婦幼醫(yī)護人員準確把握剖宮產指征,結合乙肝感染孕產婦個人情況,提供合適的個性化分娩醫(yī)學建議,另一方面應積極開展分娩教育和乙肝母嬰傳播防治的藥物阻斷宣傳,糾正乙肝感染孕婦及其家屬的錯誤認知,提升健康素養(yǎng),減少乙肝孕婦社會因素剖宮產,改善母嬰結局。