佟玉龍 李昶 于麗 付杰 衛(wèi)凱平 楊慧霞 潘虹

作者單位：100034,北京大學第一醫(yī)院婦產(chǎn)科(佟玉龍,李昶,于麗,付杰,衛(wèi)凱平,楊慧霞);北京大學第一醫(yī)院實驗中心(潘虹)

頸項透明層(nuchal translucency,NT)篩查是孕早期重要的超聲篩查指標。NT增厚與染色體異常、結(jié)構(gòu)畸形、遺傳性疾病和不良妊娠結(jié)局等有關(guān)[1]。本研究回顧性分析2017年5月—2020年4月因NT≥2.5 mm在本院進行產(chǎn)前診斷的421例單胎病例,分析NT厚度與染色體異常、超聲異常和妊娠結(jié)局的關(guān)系,為產(chǎn)前診斷中遺傳咨詢和預(yù)后評估提供更多的參考和依據(jù)。

對象與方法

1.研究對象：選取2017年5月—2020年4月在北京大學第一醫(yī)院因NT≥2.5 mm而行產(chǎn)前診斷的421例單胎病例,其中絨毛膜活檢242例,羊膜穿刺179例,根據(jù)NT厚度分為5組,分組情況見表1。孕婦年齡20～43歲,平均年齡(31.9 ± 4.3)歲。所有孕婦均符合穿刺標準,并簽署知情同意書。取材標本進行染色體核型分析,部分病例同時行染色體微陣列檢測(chromosomal microarray,CMA)。

表1 NT增厚孕婦分組情況

2.超聲檢測：(1)NT測量。孕婦于孕11～13+6周在本院進行NT超聲檢測,NT測量在正中矢狀切面上進行,測量頸后皮下無回聲區(qū)的最大厚度,重復(fù)測量3次,取最大值。(2)排畸超聲篩查。孕婦于孕21～23+6周在本院進行排畸超聲篩查。操作者按照頭顱、 顏面部、脊柱(頸椎、胸椎、腰椎及骶尾部)、胸腔、腹部各臟器、四肢、胎盤、羊水等對胎兒進行系統(tǒng)篩查并測量相關(guān)數(shù)據(jù)。

3.產(chǎn)前診斷取材：(1)絨毛膜活檢。妊娠11～13+6周,在超聲引導(dǎo)下經(jīng)腹絨毛穿刺,取絨毛組織10～15 mg。(2)羊膜腔穿刺。妊娠18～22+6周,在超聲引導(dǎo)下行羊膜腔穿刺,取羊水20～25 mL。

4.染色體核型分析：將標本按常規(guī)方法雙瓶培養(yǎng),經(jīng)消化、低滲、固定等步驟收獲制片,顯微鏡閱片,計數(shù)20個分裂相,分析4個核型,如遇異常病例按照相關(guān)標準增加計數(shù)和分析數(shù)目。按照人類染色體命名的國際規(guī)則標準進行染色體核型描述診斷。

結(jié)果

1.染色體異常檢出情況：共檢出染色體異常98例,異常率23.3%(98/421),其中數(shù)目異常93例,結(jié)構(gòu)異常5例。各組中染色體異常率隨NT厚度增加而升高,差異具有統(tǒng)計學意義。染色體異常分布情況見表2。

表2 各組染色體異常分布情況

NT臨界增厚組(組1)與NT增厚組(組2～組5)染色體異常發(fā)生率分別為11.3%(17/151)和30.0%(81/270),經(jīng)Fisher確切概率法比較,差異有統(tǒng)計學意義。

2.胎兒結(jié)構(gòu)異常情況：421例孕婦中,排畸超聲篩查發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)異常51例,異常率12.1%(51/421),其中25例合并染色體異常,占49.0%,另26例未合并染色體異常,占51.0%。超聲結(jié)構(gòu)異常情況分布見表3。

表3 各組超聲結(jié)構(gòu)異常情況分布

3.妊娠結(jié)局分析：421例病例中,共131例終止妊娠,其中95例因染色體異常引產(chǎn)(25例合并超聲結(jié)構(gòu)異常),23例因超聲結(jié)構(gòu)異常引產(chǎn)(未合并染色體異常),6例胎停育,4例自然流產(chǎn),3例自行終止。

合計出生胎兒290例,其中1例出生后夭折(脊柱裂、外生殖器異常,排除染色體異常),2例為結(jié)構(gòu)異常胎兒(均排除染色體異常,出生后手術(shù)治療),3例為產(chǎn)前診斷中已知的染色體異常胎兒(1例X單體和2例X三體),余284例新生兒排除染色體或結(jié)構(gòu)異常,生后三個月隨訪未見異常,總正常存活率67.5%(284/421),不良妊娠結(jié)局率32.5%(137/421)。胎兒存活率隨NT增厚而下降,各組間有明顯統(tǒng)計學差異。妊娠結(jié)局情況見表4。

表4 各組妊娠結(jié)局情況

4.排除染色體或結(jié)構(gòu)異常胎兒妊娠結(jié)局分析：本研究中,共有297例NT增厚胎兒產(chǎn)前診斷未合并染色體或結(jié)構(gòu)異常,占總體的70.6%(297/421),其中正?；町a(chǎn)284例,正常存活率95.6%(284/297)。排除染色體或結(jié)構(gòu)異常胎兒隨NT厚度升高,占比逐漸降低,各組間正常存活率見表5。

表5 排除染色體或結(jié)構(gòu)異常胎兒的妊娠結(jié)局情況

討論

1.染色體異常：在產(chǎn)前診斷中,NT大于2.5 mm的發(fā)生率約為2.3%,隨著NT厚度的增加,染色體異常率顯著增高[2]。本研究的421例NT增厚病例中,染色體異常98例,包含數(shù)目異常93例和結(jié)構(gòu)異常5例,異常率23.3%,與其他中心報道的NT增厚胎兒染色體異常率基本相同[3-5]。根據(jù)NT厚度不同又細分為5組,染色體異常率分別為11.3%、17.2%、26.5%、32.7%和66.7%,可見隨NT厚度的增加染色體異常率顯著升高。國外報道,在96 127例單胎病例中,NT≤3.4 mm、3.5～4.4 mm、4.5～5.4 mm、5.5～6.4 mm和NT≥6.5 mm組中,染色體異常發(fā)生率分別為0.3%、21.1%、33.3%、50.5%和64.5%[6]。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),在NT2.5～2.9 mm、3.0～3.4 mm、3.5～4.4 mm、NT≥4.5 mm和頸部水囊瘤組中,染色體異常率分別為9.1%、18.0%、17.5%、43.6%和40.0%[3]。由于NT分組不同,各組胎兒數(shù)量和構(gòu)成比例不同,各中心異常率略有差異,但都隨NT增厚,染色體異常率逐漸增高。

NT厚度不同,染色體異常種類分布也有差別。NT<4.5 mm時,染色體異常以21-三體為主,當NT超過4.5 mm時,以13-三體、18-三體和X單體為主[7]。在本研究組1～組3中,以21-三體為主;在組4中,21-三體數(shù)量最多,18-三體亦明顯增加;而在組5中,以18-三體、13-三體和X單體為主。異常結(jié)果分布與文獻報道相似,隨NT厚度增加,染色體病種類發(fā)生變化,臨床中值得關(guān)注。

2.超聲結(jié)果異常：孕期超聲提示NT增厚,除染色體異常外,還與胎兒結(jié)構(gòu)畸形有關(guān)[8]。本研究中發(fā)現(xiàn)51例超聲結(jié)構(gòu)異常,NT增厚合并超聲結(jié)構(gòu)異常率為12.1%(51/421),除2例出生后手術(shù)治療外,其余均引產(chǎn)或流產(chǎn)。在結(jié)構(gòu)畸形中,心臟異常和胎兒全身水腫數(shù)量最多,NT增厚多與頸靜脈淋巴管阻塞有關(guān),嚴重阻塞可引起全身水腫,而淋巴液在胸腔內(nèi)的大量聚集可導(dǎo)致心臟血液回流受阻,影響胎兒早期心臟結(jié)構(gòu)發(fā)育[9-10],心室發(fā)育不良、室間隔缺損等多種心臟畸形均可伴有NT增厚的表現(xiàn)[11]。即使染色體正常,NT增厚胎兒仍需注意超聲篩查,必要時可在孕中期增加胎兒超聲心動檢查。

3.預(yù)后分析：NT增厚胎兒的預(yù)后是遺傳咨詢面臨的關(guān)鍵問題。本研究中,NT增厚胎兒32.6%(137/421)預(yù)后不良,而染色體核型正常的NT增厚胎兒,不良妊娠結(jié)局率仍高達12.9%(42/326),以結(jié)構(gòu)畸形為主,這可能與染色體一些微小變異有關(guān),傳統(tǒng)核型分析容易漏診,可增加分子診斷技術(shù)輔助檢測。本研究部分病例同時進行了CMA檢測,檢出核型正常但存在染色體微重復(fù)或微缺失胎兒3例,其中2例存在超聲異常表現(xiàn)。雖然樣本量較小,但結(jié)合文獻報道,在核型正常但超聲異常的胎兒中,CMA檢測可以提高異常檢出率,在臨床中具有重要的應(yīng)用價值[12-14]。

此外,在排除染色體或結(jié)構(gòu)異常的胎兒中,妊娠結(jié)局良好,新生兒正常存活率95.6%(284/297),組1～組5分別為97.0%、97.2%、100.0%、91.0%和66.7%。可見在組1～組3(2.5 mm≤NT<4.0 mm)中,單純NT增厚大多預(yù)后良好。第5組(水囊瘤組)由于樣本較少,且有2例孕婦絨穿后自行終止,胎兒是否存在結(jié)構(gòu)異常未知,可能影響數(shù)據(jù)的準確性。據(jù)文獻報道,排除染色體或結(jié)構(gòu)異常的單純NT增厚胎兒,大多預(yù)后良好[15-16],與本文結(jié)論一致。

4.NT臨界增厚：臨床上通常將NT 2.5～3.0 mm定義為NT臨界增厚,這部分胎兒數(shù)量多,相對棘手。本研究中,NT臨界增厚組(組1)占比達35.9%(151/421),染色體異常率和結(jié)構(gòu)異常率均顯著低于NT增厚組(組2～組5),不良妊娠結(jié)局也明顯降低。尤其在排除染色體或結(jié)構(gòu)異常的胎兒中,97.7%預(yù)后良好。這說明,對于NT臨界增厚的孕婦,介入性產(chǎn)前診斷非常必要,排除染色體或結(jié)構(gòu)異常,對于預(yù)后的評估有重要價值。

5.總結(jié)：NT增厚是一個無創(chuàng)而敏感的早孕期產(chǎn)前篩查指標,隨著NT厚度的增加,染色體異常率顯著增加,是介入性產(chǎn)前診斷的重要指征之一;NT增厚合并結(jié)構(gòu)異常率較高,排除染色體異常外,孕期仍需注重超聲檢查,發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)異常者不良妊娠結(jié)局率升高;而對于排除染色體或結(jié)構(gòu)異常的單純NT增厚胎兒,多預(yù)后良好,但仍存在胎停育或流產(chǎn)等風險,臨床工作中應(yīng)充分交代,定期評估。