朱海霞 綜述 王朝霞，2 審校

1.遵義醫(yī)科大學珠海校區(qū)，廣東 珠海 563000；

2.深圳市兒童醫(yī)院消化內科，廣東 深圳 518026

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種由免疫因素、環(huán)境因素及腸道微生態(tài)作用于特定的遺傳背景所致的腸道慢性炎性疾病，可分為潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)、克羅恩病(Crohn's disease，CD)及不確定性結腸炎[1-2]。近期數(shù)據(jù)表明，IBD兒童患者逐年增加；在美國和加拿大，兒童IBD患病率為每10 萬名兒童中有10 例[3]。在歐洲報告的最高兒童IBD 年發(fā)病率為23/10 萬人年，在北美為15.2/10 萬[4]。在我國，兒童IBD 發(fā)病率從2001 年的0.5/10 萬逐漸升高至6.0/10萬[1]。

IBD的臨床表現(xiàn)除腹痛、腹瀉等腸道表現(xiàn)外，還可有多種腸外表現(xiàn)及并發(fā)癥，可涉及全身各個系統(tǒng)。在IBD 腸外表現(xiàn)及并發(fā)癥中，最常見的是貧血。貧血不僅影響患者的生活質量，還與其疾病活動程度密切相關。盡管IBD患者貧血患病率尚無統(tǒng)一數(shù)據(jù)，但據(jù)相關研究表明，在兒童中，貧血甚至比成人(30%~40%)更常見(約70%)。貧血可引起多種癥狀，慢性貧血的癥狀包括頭暈、疲勞、惡心和厭食、注意力不集中等，長期慢性缺鐵與會導致唇炎、萎縮性舌炎、脫發(fā)等[5-7]。盡管貧血有很多不良影響，過去IBD相關貧血仍然未受到關注和重視。近年來，越來越多證據(jù)表明貧血在IBD患者生活質量方面有著重要的影響，并且目前國際上已有指南對IBD 相關貧血的監(jiān)測以及治療提出相關建議，但其在臨床上仍沒有得到及時的診斷與治療。

1 IBD相關貧血的分類及發(fā)病機制

根據(jù)歐洲IBD 相關指南，IBD 相關貧血可分類為缺鐵性貧血(IDA)、慢性病貧血(ACD)、維生素及葉酸缺乏相關貧血、藥物相關性貧血。在IBD 患者中，多種貧血可單一存在，也可同時存在。IBD 相關貧血的病因復雜且多因素，最常見的是缺鐵。缺鐵可由多種因素引起，包括鐵攝入不良、失血過多、鐵吸收不良以及因炎癥導致的鐵利用障礙[8]。缺鐵是IBD合并貧血的最常見原因[8]。

鐵的吸收發(fā)生在腸內的細胞中，主要在十二指腸。從植物類食品中獲得的膳食鐵以(非血紅素)三價鐵的形式(Fe3+)釋放，它首先被胃酸或十二指腸細胞色素B(DcytB)還原為亞鐵(Fe2+)鐵，然后通過二價金屬轉運蛋白1(DMT1)轉運到細胞質中。相比之下，肉類食物中的鐵是以血紅素分子的形式釋放出來的，可以通過受體介導的吞噬作用直接被血紅素載體蛋白1(HCP1)吸收。在細胞內，游離亞鐵被亞鐵氧化酶(Hephaestin)氧化，通過轉鐵蛋白(FP)進入血漿，或作為鐵蛋白儲存在網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)的腸細胞或巨噬細胞內，一旦進入血液循環(huán)，轉鐵蛋白結合的Fe3+就可在全身進行交換和利用[9]。

鐵的穩(wěn)態(tài)主要是由肝臟產生的一種肽激素-鐵調素進行調節(jié)的，它在絨毛、腸細胞、肝細胞和網(wǎng)狀內皮巨噬細胞上均有相應的受體。鐵調素的合成是由白細胞介素-6 (IL-6)介導的炎癥信號和骨形態(tài)發(fā)生蛋白-6(BMP-6)介導的高鐵水平誘導的。炎癥反應顯著影響人體內的鐵代謝，IBD 的炎癥作用主要由鐵調素介導[10]。在IBD 患者中，鐵調素的增加與白介素-6和其他促炎細胞因子[如白介素-1，白介素-17 以及腫瘤壞死因子(TNF-α)等]水平的升高呈正相關關系。腫瘤壞死因子(TNF-α)是在IBD發(fā)病過程中起主要作用的細胞因子，它可引起巨噬細胞和T細胞的激活，使得血管生成增加，最終直接損傷Paneth 細胞和腸上皮細胞[11]。感染和炎癥可使促炎細胞因子(如白細胞介素-6)經(jīng)JAK 2 介導的STAT 3 信號傳導通路上調鐵調素表達，從而限制鐵吸收[12-13]。鐵調素通過與基底外側轉運蛋白以及鐵輸出體鐵轉運蛋白1 結合，導致其磷酸化，通過與JAK 2結合而內在化和溶酶體降解，使得鐵釋放進入血漿的過程受阻。鐵調素水平的升高可使鐵轉運蛋白下調，進而減少鐵從腸細胞和巨噬細胞的流出，導致血清鐵水平的降低。腸細胞鐵含量的增加降低了絨毛狀腸細胞上DcytB和DMT1的表達，使得膳食中鐵的吸收被抑制，從而出現(xiàn)缺鐵性貧血[12]。因此，各種原因導致的鐵調素水平上升均可導致鐵吸收不良、鐵利用障礙，從而引起IDA。

鐵調素通過與轉鐵蛋白結合使其失活從而抑制細胞內鐵運輸至血漿中。轉鐵蛋白是負責將鐵由細胞內轉運到血漿以供外周利用的關鍵轉運蛋白。由于轉鐵蛋白失活，被捕獲的鐵在腸細胞或巨噬細胞中累積。過量的細胞內鐵通過抑制關鍵介質如DcytB和DMT1 在腸絨毛細胞上的表達，從而進一步下調鐵的吸收[14-15]。此外，鐵調素還可對腸細胞內鐵的吸收產生直接抑制作用[16-17]。

真正的鐵缺乏是由許多因素造成的，包括消化道出血繼發(fā)的慢性失血、組織或全身炎癥導致的鐵吸收減少以及吸收表面積減少。除此之外，其他的影響因素還包括食欲降低或飲食限制而導致的膳食鐵攝入量減少。相反，功能性鐵缺乏(FID)則是由于循環(huán)中高水平的鐵調素與轉鐵蛋白鐵結合并使其失活從而導致細胞內鐵的輸出受阻，使得鐵被捕獲在腸細胞和巨噬細胞中。因此，盡管機體內有足夠的鐵儲存，但可用于紅細胞生成的可利用鐵不足。在IBD 患者中，誘導鐵調素產生的潛在炎癥可導致繼發(fā)于FID 的貧血[9，14]。

ACD 是IBD 貧血的第二大原因。盡管其病理生機制相對復雜，但其中三種核心機制已經(jīng)被確定，它們共同導致ACD 的產生：(1)由于炎癥導致鐵調素水平的增加，使得鐵在血清中重新分布，包括在巨噬細胞和單核細胞中的滯留等。一些在慢性疾病中過度表達的細胞因子，如TNF-α、IL-1 或干擾素(IFN-γ)，均參與了這一過程。(2)鐵調素和IL-1 通過降低促紅細胞生成素的水平，導致紅系祖細胞成熟和增殖不足，從而抑制紅細胞的生成[18-19]。(3)IFN-γ通過抑制紅系集落生長，加快脾臟周轉而縮短紅細胞壽命，并且通過TNF 相關凋亡誘導配體或TNF 樣弱凋亡誘導劑在紅系祖細胞中促進凋亡，導致紅細胞壽命縮短[20]，從而進一步推動貧血的發(fā)展[7]。

除了IDA、ACD 外，IBD 患者的貧血可能是維生素B12和葉酸吸收受損造成的。在CD患者中，維生素B12、葉酸缺乏分別為33%和29%[21-24]，其中原因包括飲食限制，以及回腸吸收障礙(通常通過回腸炎癥、細菌過度生長和/或手術切除，導致維生素B12和葉酸吸收減少)。而在UC 中，維生素B12和葉酸缺乏不太常見，原因包括直腸結腸切除術和回腸袋-肛門吻合術后的回腸功能障礙、細菌過度增殖和腸道轉運時間縮短。另外，骨髓抑制引起的相關貧血可能是某些藥物的副作用，如巰嘌呤類似物、柳氮磺胺嘧啶和甲氨蝶呤等，大多數(shù)可直接抑制紅細胞直接生成，巰嘌呤類似物如6-巰基嘌呤也可導致骨髓發(fā)育不良，這些原因均可導致不同程度的貧血[8]。

2 BD相關貧血的診斷與評估

世界衛(wèi)生組織(WHO)將貧血定義為血液中血紅蛋白及紅細胞降低。血紅蛋白的正常范圍因年齡、性別和種族而異，但一般認為兒童血紅蛋白低于100 g/L為中度貧血，血紅蛋白低于80 g/L則為重度貧血。

貧血是IBD 最常見的腸外并發(fā)癥，如果不治療，會導致相當嚴重的后果。因此，所有IBD患者都應定期接受貧血監(jiān)測和治療。根據(jù)歐洲克羅恩和結腸炎組織(ECCO)規(guī)定，所有炎癥性腸病患者應在診斷時進行貧血初始篩查試驗，活動性疾病患者每3 個月重復一次，非活動性疾病患者每6~12個月重復一次。每年應對所有患者進行葉酸和維生素B12狀態(tài)篩查，維生素缺乏風險患者(腸切除、細菌過度生長、廣泛回腸疾病患者)應每3~6個月進行一次檢測[7，25]。

貧血初始篩查包括全血計數(shù)(CBC)、C 反應蛋白(CRP)和鐵蛋白水平檢測。如果發(fā)現(xiàn)患者貧血，則應繼續(xù)檢測平均紅細胞體積(MCV)、平均紅細胞血紅蛋白濃度(MCHC)、血小板計數(shù)、紅細胞分布寬度(RDW)、網(wǎng)織紅細胞計數(shù)、血清鐵蛋白以及轉鐵蛋白飽和度(TSAT)。這些指標可用于初步區(qū)分大細胞性貧血和小細胞性貧血，用于推斷病因[7]。

3 IBD相關貧血的評估指標

3.1 血清可溶性轉鐵蛋白受體(sTfR)及其復合參數(shù)(sTfR/LogSF) 血清可溶性轉鐵蛋白受體(sTfR)是一種在血液中分子量為85 kDa的截短循環(huán)受體，其水平與轉鐵蛋白受體(TfR)的水平直接相關，可反映全身整體的TfR 表達。TfR 受體屬于一種跨膜蛋白，以高親和力與鐵結合的轉鐵蛋白結合，使其內化，并通過鐵蛋白儲存鐵。因此，TfR 水平可反映細胞內鐵的需求，對細胞鐵內流至關重要。sTfR水平是一種易于檢測體內鐵儲存的指標，其表達與TfR受體表達相同，主要位于骨髓紅系前體中(以維持紅細胞生成)[26]。當鐵不足以合成血紅蛋白時，骨髓中成熟紅細胞上sTfR的表達增加，從而增加了循環(huán)血液中sTfR的濃度。sTfR主要由紅系前體表達，因此，sTfR 濃度反映了紅細胞生成的活性和細胞的鐵狀態(tài)。sTfR 濃度與細胞對鐵的需求成正比；一項評估sTfR作為體內缺鐵狀態(tài)的生物標志物與作為金標準的骨髓染色對比的研究中，發(fā)現(xiàn)sTfR 盡管不是最佳的評估體內缺鐵狀態(tài)的生物標志物，但仍然是評估體內鐵狀態(tài)的良好的生物標志物之一[27]。歐洲學者Oustamanolakis 等[28]進行的一項關于sTfR/LogSF 復合參數(shù)評估IBD 合并貧血的病例對照研究中，共納入100例IBD患者(49例UC、51例CD)及102 例健康對照者，結果發(fā)現(xiàn)與沒有IDA 的患者相比，IDA患者的sTfR 和sTfR-F 指數(shù)(即sTfR/LogSF)水平顯著升高，高sTfR 水平(>1.8 mg/L)的敏感性為81%，特異性為80%，而高sTfR-F 指數(shù)(>1.4)對IDA 診斷的敏感性為91%，特異性為92%，并且sTfR 及其復合參數(shù)sTfR-F(即sTfR/LogSF)均與CRP 水平或疾病活動無關。有研究表明，除血清鐵蛋白<30 ng/mL 的標準外，TfR-F (即sTfR/LogSF)可將鐵缺乏的診斷率提高36%，并且TfR-F>2 時提示慢性病性貧血合并鐵缺乏[29]。2015年，在《炎癥性腸病的鐵缺乏和貧血診斷和管理的歐洲共識》中指出，sTfR 及其sTfR/LogSF 不受炎癥的影響，可對IBD患者鐵缺乏狀態(tài)進行準確評價[15]。但由于sTfR檢測成本高且仍然缺乏統(tǒng)一的國際標準，故至今仍未大規(guī)模地應用于臨床實踐。

3.2 鐵調素 鐵調素作為一種主要在肝細胞中合成的包含25 個氨基酸的多肽。它可以通過與細胞鐵輸出蛋白-轉運蛋白1 相互作用來控制全身的鐵穩(wěn)態(tài)。機體鐵缺乏、紅細胞生成增加和缺氧可抑制鐵調素合成，導致腸道對鐵的吸收增加，從而為體內紅細胞生成提供充足的鐵供應[29]。既往已有研究顯示，鐵調素對鐵代謝起重要調節(jié)作用，并認為血清鐵調素可作為IBD 患者鐵缺乏的診斷指標[30]。2017 年，Krawiec 等[31]通過檢測75 例IBD 患兒及21 例對照兒童的血清鐵調素濃度，發(fā)現(xiàn)血清鐵調素濃度在克羅恩病[(6.9±4.5)ng/mL]與潰瘍性結腸炎[(5.4±5.3)ng/mL]之間沒有顯著差異，但與健康對照兒童(10 ng/mL)相比，IBD 兒童的平均血清鐵調素濃度(5.98 ng/mL)顯著降低，并且血清鐵調素濃度在患有鐵缺乏的IBD兒童以及患有貧血的IBD 兒童中分別為(4.9±3.2) ng/mL 和(5.3±4.4)ng/mL，均明顯低于健康對照組兒童的(10.5±10)ng/mL。一項共納入45例IBD患者(23例UC、22例CD)以及45 例性別和年齡匹配的健康個體進行的有關血清鐵調素與成人IBD 活動性關系的病例對照研究顯示：鐵調素可作為鐵代謝的可靠指標，其濃度在IBD 患者與健康個體中存在顯著差異，IBD 患者中血清鐵調素濃度明顯低于健康對照的個體，尤其在患有IDA的IBD患者中更為明顯，并且在UC組和CD組之間以及活動性IBD 組與緩解性IBD組之間，血清鐵調素水平均未存在明顯差異[30]。鐵調素被認為是對鐵代謝起主要調整作用的因素，可作為反映IBD鐵缺乏的指標之一，但鐵調素的產生受感染、自身免疫性疾病等引起的炎癥影響。炎癥反應中的促炎細胞因子的合成，尤其是IL-6，可誘導鐵調素的產生[32]。2009年，Karaskova等[33]的研究顯示，在伴或不伴缺鐵性貧血的IBD 患者中，血清鐵調素濃度均降低，并且血清鐵調素濃度與IL-6 水平之間存在明顯的正相關關系。2012年，Basseri等[34]報道，IBD患者的血清鐵調素濃度與IL-6 水平呈正相關，與Karasko 等[33]的研究結果相似。因此，鐵調素雖然可反映IBD 患者鐵缺乏，但既往研究發(fā)現(xiàn)鐵調素的產生受慢性炎癥的影響，而且血清鐵調素的檢測費用較高，其檢測項目在臨床上的開展仍然受限。

3.3 轉鐵蛋白飽和度(TSAT) 轉鐵蛋白(TRF)是一種轉運蛋白，可與血漿中的游離鐵結合，并介導身體組織之間的鐵交換。在正常人體內，轉鐵蛋白濃度為200~400 mg/dL。人體內的轉鐵蛋白濃度通常不能用于評估貧血程度。在孕期等體內真正缺鐵情況下，轉鐵蛋白濃度可升高，但在鐵過載、炎癥、感染、腫瘤、腎病綜合征以及營養(yǎng)不良等狀態(tài)下，人體內轉鐵蛋白水平降低[30，35-36]。而TSAT 是衡量血液循環(huán)中轉鐵蛋白中鐵含量的指標，反映了可利用鐵的利用效能。轉鐵蛋白飽和度計算方式為血清鐵濃度(mmol/L)與轉鐵蛋白水平(mg/dL)的比值乘以70.9，通常以百分比的形式表示。正常人體轉鐵蛋白水平為16%~45%，若TSAT<16%表示紅細胞的鐵生成功能降低，TSAT>50%則表示鐵過載。但在轉鐵蛋白水平升高的情況下，人體即使沒有缺鐵，轉鐵蛋白飽和度也可成比例的降低。既往在對腎功能衰竭患者的研究中，TSAT診斷ID 的敏感性為59%~88%，特異性為63%~78%。轉鐵蛋白飽和度具有敏感性高、可用性廣泛、周轉時間快等優(yōu)點，可用于篩選可利用鐵，但與此同時，轉鐵蛋白飽和度受轉鐵蛋白水平和晝夜波動的影響，難以預測機體的鐵儲量，也無法區(qū)分缺鐵性貧血(IDA)和功能性缺鐵(FID)[29]。

3.4 其他 網(wǎng)織紅細胞血紅蛋白含量(CHr)由于其檢測的簡便性及反映鐵缺乏較高的敏感性、特異性可作為機體鐵缺乏的有效評估指標。當CHr≤30.3 pg時，對炎癥性腸病(IBD)患者體內鐵缺乏診斷的敏感性為82.2%，特異性為83.3%[37]。并且既往的研究結果顯示，網(wǎng)織紅細胞血紅蛋白含量(CHr)在評估炎癥性腸病(IBD)兒童體內鐵缺乏亦具有重要價值[38]。CHr 與CRP 具有一定的相關性，這使得網(wǎng)織紅細胞血紅蛋白含量(CHr)在IBD 患者體內鐵缺乏的評估應用中受到限制。既往研究提示低色素紅細胞百分比(percentage of hypochromic red cells，%Hypo-He)可在血紅蛋白總體平均值變化之前顯示血紅蛋白(Hb)不足的成熟紅細胞的比例，而且與CHr不同的是，%Hypo-He不受炎癥影響，對評估慢性病貧血(ACD)合并鐵缺乏具有良好的可靠性。但是，%Hypo-He 對IBD 患者合并鐵缺乏的評估應用仍然缺乏。

4 結語

貧血作為炎癥性腸病常見的全身并發(fā)癥和腸外表現(xiàn)。貧血不僅與IBD患者頻繁住院有關，而且可使得IBD患者的生活質量降低，并增加醫(yī)療負擔。盡管IBD 相關貧血的病因眾多，但其最常見的兩個原因仍然是缺鐵性貧血和慢性病貧血。對于IBD患者，一旦診斷出貧血，使用適當?shù)膶嶒炇抑笜藢ω氀M行詳細評估以及區(qū)分不同類型的貧血至關重要。IBD 合并貧血的管理基石取決于潛在的病因以及IBD 活動的正?；?。因此，IBD 相關貧血不應被忽視，需提高對其的重視程度，才有利于提高炎癥性腸病(IBD)患者的生活質量，有助于炎癥性腸病(IBD)患者的病情恢復。