王麗靜，朱敏，童周欣，陳麗，商安芳，郭靜明，蔡惠麗

1.三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(宜昌市中心人民醫(yī)院)血液內(nèi)科，湖北 宜昌 443000；

2.長陽土家族自治縣中醫(yī)院內(nèi)科，湖北 宜昌 443500；

3.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院(襄陽市第一人民醫(yī)院)內(nèi)科，湖北 襄陽 441000

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是惡性克隆性漿細(xì)胞疾病，主要特征是骨髓中出現(xiàn)異常漿細(xì)胞，導(dǎo)致出現(xiàn)高鈣血癥、腎功能損害、貧血和骨痛癥狀。隨著蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)藥物和單克隆抗體等新型藥物和免疫細(xì)胞治療技術(shù)(如CAR-T 治療)的出現(xiàn)，MM 患者生存期顯著延長，發(fā)生二次腫瘤的概率有可能增加。目前這方面的文獻(xiàn)研究報道很少，需引起重視。我院收治兩例MM 合并肝癌患者，現(xiàn)報道如下：

1 病例簡介

1.1 病例一 患者女性，63歲，因“腰痛4個月余”于2018年2月入院，自訴既往體健。查體：輕度貧血貌，雙肺及心臟聽診無異常，肝脾不大。血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)3.9×109/L，血紅蛋白83 g/L，血小板224×109/L，肌酐89 μmol/L，鈣(Ca)3.5 mmol/L，血清白蛋白25.69 g/L，血β2-微球蛋白(β2-MG)6.5 mg/L，IgG 78.10 g/L，λ輕鏈16.10 g/L，κ輕鏈0.27 g/L，κ/λ0.02，血清蛋白電泳提示M 蛋白44.9%，免疫固定電泳提示可見lgG-λ型單克隆免疫球蛋白。骨骼ECT 示：右側(cè)第3~6 前肋、左側(cè)第4~7前肋、第9~11胸椎及第1腰椎骨代謝活躍。骨髓細(xì)胞學(xué)：漿細(xì)胞占11.0%。診斷為“MM lgG-λ”(DS 分期為Ⅲ期A組，ISS 分期為Ⅱ組)。予以VCD方案(硼替佐米、地塞米松、環(huán)磷酰胺)化療兩個療程，PAD方案(硼替佐米、表阿霉素、地塞米松)化療兩個療程。2018年4月至2020年9月期間因個人原因未行化療，未專科隨診。2020年10 月22日患者骨髓瘤復(fù)發(fā)，行VCD方案(硼替佐米、環(huán)磷酰胺、地塞米松)化療3個療程，VRD方案(硼替佐米、來那度胺、地塞米松)化療1 個療程，PAD 方案(硼替佐米、脂質(zhì)體多柔比星、地塞米松)化療1 個療程。2021 年5 月17 日，患者因左下肢疼痛就診于本院，入院后查肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶88 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶95 U/L，總膽紅素10.12 μmol/L，直接膽紅素5.01 μmol/L，間接膽紅素5.11 μmol/L，白蛋白31.67 g/L，球蛋白37.41 g/L。腰椎平掃磁共振：L1椎體壓縮性骨折，L2節(jié)段椎管骨折，腰椎退變。多次復(fù)查發(fā)現(xiàn)肝功能異常，不排除藥物導(dǎo)致肝損害可能，予以護(hù)肝藥物后肝功能指標(biāo)仍持續(xù)上升，立即完善病毒型肝炎血清學(xué)，自身免疫型肝炎一套、ENA 均正常，甲胎蛋白400 ng/mL(正常值：0~10 ng/mL)，肝臟增強(qiáng)CT 提示肝內(nèi)多發(fā)占位，肝臟增大，邊緣呈“波浪狀”改變，肝內(nèi)可見多發(fā)類圓形低密度影，較大一枚位于肝裂旁，直徑約2.9 cm，考慮肝癌可能。肝臟占位性病變穿刺病理活檢為肝細(xì)胞癌，患者和家屬放棄治療自動出院。

1.2 病例二 患者女性，73 歲，因“骨痛9 個月余”于2011 年10 月就診于外院，結(jié)合患者病史、骨髓穿刺結(jié)果、骨髓流式細(xì)胞學(xué)及血清免疫學(xué)檢查結(jié)果，明確診斷為MM IgG-κ型(DS分期為Ⅲ期A組，ISS 分期為Ⅲ期)。既往慢性丙肝肝炎病史10 年，長期未服用治療丙肝藥物。予VAD方案(長春新堿、阿霉素、地塞米松)化療6 個療程，MPT 方案(美法侖、潑尼松、沙利度胺)化療3個療程，復(fù)查骨髓瘤提示完全緩解后患者未行治療以及?？齐S診。2017年患者于我院就診，完善骨髓、M蛋白等相關(guān)輔助檢查提示多發(fā)性骨髓瘤復(fù)發(fā)，予VAD方案(長春新堿、阿霉素、地塞米松)化療3個療程。2018年9月20日再次復(fù)發(fā)，予VCD方案(硼替佐米、環(huán)磷酰胺、地塞米松)4 個療程，VRD 方案(硼替佐米、來那度胺、地塞米松)化療1 個療程。2021 年6 月19 日患者自覺咳嗽加重于我院就診，入院后查血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)1.02×109/L，紅細(xì)胞計數(shù)2.01×1012/L，血紅蛋白66 g/L，血小板計數(shù)121×109/L。肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶44 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶59 U/L，總膽紅素111.85 μmol/L，直接膽紅素5.01 μmol/L，肺部常規(guī)平掃檢查：雙肺少許滲出性病變，肝左葉及脾臟多發(fā)稍低密度影。進(jìn)一步完善肝臟疾病相關(guān)檢查，自身免疫型肝炎一套、ENA 均無異常，甲胎蛋白214.2 ng/mL(正常值：0~10 ng/mL)，丙肝抗體11.95 S/CO，丙肝RNA 滴度提示：6.16×106IU/mL。肝膽脾胰超聲提示肝內(nèi)多發(fā)實性結(jié)節(jié)，較大一個位于左葉，大小約7.3 cm×3.8 cm，考慮肝癌可能。肝膽脾胰平掃增強(qiáng)顯像示：肝左葉占位兩枚，較大一枚大小約3.6 cm×6.0 cm。行肝臟穿刺病理活檢為肝細(xì)胞癌，患者和家屬放棄治療自動出院。

2 討論

多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞克隆性血液疾病，該疾病最常見的臨床表現(xiàn)為高鈣血癥、腎功能損害、貧血和骨痛[1]。由于新型藥物和免疫療法(如CAR-T 治療)取得了顯著進(jìn)展后，中位生存時間由3~5 年延長到5~10 年[2]，延長生存期的挑戰(zhàn)之一是第二腫瘤(second malignancy，SM)，MM 患者合并二次腫瘤的患病率在2%~10%[3]，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院對2 343例MM患者隨訪，發(fā)現(xiàn)MM伴發(fā)第二腫瘤患者總體生存期僅為12個月[2]。MM合并二次腫瘤會對生存期造成影響，有研究報道MM 患者合并第二腫瘤的死亡風(fēng)險比沒有二次腫瘤的MM 患者高出1.4 倍[4]。Monika 等[3]對744 例MM 患者進(jìn)行長達(dá)25 年隨訪，MM合并第二腫瘤的患者中最常見的第二腫瘤是血液腫瘤[4-6]，包括骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病。非血液系統(tǒng)腫瘤常見的疾病是結(jié)直腸癌、尿道上皮癌、婦科癌癥、肺癌、基底細(xì)胞癌。

MM 合并第二腫瘤的發(fā)展受諸多因素影響，可能與患者自身、家族史、個人史、生活習(xí)慣、治療相關(guān)風(fēng)險等綜合因素相關(guān)。Kylee等[5]總結(jié)MM患者出現(xiàn)SM的因素包括以下幾個方面：(1)自身因素，年齡增長是許多惡性腫瘤的已知危險因素，也使MM患者患有第二腫瘤的風(fēng)險相應(yīng)增加[3]。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道MM女性患者出現(xiàn)二次腫瘤發(fā)生率比男性低28%[4]。家族基因可能也與MM 患有二次腫瘤相關(guān)聯(lián)，據(jù)研究報道有癌癥家族史(比如肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌)的MM 患者易患二次腫瘤[7]。(2)治療方案，長期研究表明，使用烷化劑以及免疫抑制劑(比如來那度胺、沙利度胺)導(dǎo)致二次腫瘤的發(fā)病率增加[3-5]，而行硼替佐米治療后出現(xiàn)第二腫瘤的發(fā)病率減少(P<0.05)[3]。早期美法侖作為治療多發(fā)性骨髓瘤常用藥物，瑞典癌癥登記處對26 627 例MM 患者診治過程中，其中124 例MM 患者隨后發(fā)展為急性髓系白血病和骨髓增生異常綜合征，發(fā)現(xiàn)使用美法侖治療的累積劑量越多會增加MM 患者患有急性髓系白血病或者骨髓增生異常綜合征的風(fēng)險[8]。20 世紀(jì)迎來了新型免疫抑制劑來那度胺藥物，Luciano 等[6]通過對9 833 例多發(fā)性骨髓瘤患者(確診MM時年齡<65歲)的資料進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中接受來那度胺治療的MM患者在5 年內(nèi)發(fā)生SM 的風(fēng)險為6.9%。Saleem等[9]對接受來那度胺治療的患者進(jìn)行隨機(jī)對照試驗，發(fā)現(xiàn)使用來那度胺的患者在非移植和移植后的情況下都增加了患有實體和血液腫瘤風(fēng)險。(3)MM 相關(guān)因素，癌癥生物學(xué)的進(jìn)展表明，腫瘤微環(huán)境在腫瘤進(jìn)展中起著重要的作用。一項大型研究表明，患者確診為MM 后發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險增加[10]。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道lgA 或者lgG型單克隆免疫球蛋白更容易發(fā)展為急性髓系白血病或者骨髓增生異常綜合征，M蛋白值越高更容易進(jìn)展為急性髓系白血病或者骨髓增生異常綜合征[11]。MM與腫瘤微環(huán)境具有共生的關(guān)系，假如骨髓微環(huán)境(尤其是免疫成分)內(nèi)發(fā)生變化可能會誘發(fā)隨后的二次腫瘤[12]，MM與二次腫瘤之間聯(lián)系尚未完全闡釋清楚，需進(jìn)一步深入研究。

根據(jù)最新的全球統(tǒng)計數(shù)據(jù)，約有71 萬人長期感染慢性丙型肝炎，占人口的1%[13]。慢性丙型肝炎是發(fā)生肝癌的危險因素之一，與肝癌的發(fā)生密切相關(guān)[14-15]。本組病例2 既往丙肝肝炎病史多年后確診為MM，在治療MM過程中確診為合并肝癌；病例1 患者既往無肝炎病史，治療過程中確診為MM 合并肝癌，甲胎蛋白指標(biāo)明顯升高。因此，無肝炎病史的MM 患者同樣需警惕發(fā)生肝癌可能。上述兩名女性患者診斷為肝癌并無明顯腹痛、惡心嘔吐等相關(guān)癥狀，臨床癥狀較為隱匿，且容易被漏診。MM 患者發(fā)生SM 的具體機(jī)制尚未明確，在化療藥物與免疫功能低下的背景下，持續(xù)監(jiān)測患者自身情況至關(guān)重要。因此，醫(yī)務(wù)工作者需要高度警惕二次腫瘤發(fā)生，治療MM患者期間，除了評估多發(fā)性骨髓瘤疾病自身情況，需定期復(fù)查其他檢查，異常指標(biāo)需要追蹤，國內(nèi)外暫時沒有對MM 合并二次腫瘤相關(guān)的治療指南，研究治療MM 合并二次腫瘤是一個日益重要的科學(xué)挑戰(zhàn)。