劉錚，王潔

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 1000210

間皮瘤是一種起源于間皮細(xì)胞的罕見腫瘤，最常見于胸膜，約占全部間皮瘤類型的81%，發(fā)病誘因主要是石棉、電離輻射、毛沸石等接觸史，此外，遺傳因素也是重要的影響因素，如乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene l，BRCA1）相關(guān)蛋白1（BRCA1 associated protein 1，BAP1）家族遺傳突變或其他罕見突變等。盡管多數(shù)國家已經(jīng)禁用石棉，但是石棉對(duì)惡性間皮瘤（malignant mesothelioma，MM）發(fā)病的影響仍然存在，很多國家或地區(qū)近年才開始全面禁用石棉，這導(dǎo)致全球MM的發(fā)病例數(shù)仍穩(wěn)步增長[1]。多數(shù)MM 患者初診時(shí)已進(jìn)展為局部晚期或晚期，中位總生存期（overall survival，OS）為1年左右，5年生存率約為10%，治愈病例罕見，預(yù)后較差[2]。惡性胸膜間皮瘤（malignant pleural mesothelioma，MPM）是MM 的最常見類型，因此對(duì)MPM診斷及治療的研究數(shù)據(jù)也最多。

結(jié)合臨床癥狀、影像學(xué)特征，采用病理學(xué)檢查可對(duì)MM 進(jìn)行明確診斷。根據(jù)2015 年世界衛(wèi)生組織（WHO）分類標(biāo)準(zhǔn)，MM 主要分為3 個(gè)組織學(xué)亞型，分別為上皮樣型、肉瘤樣型和雙相（混合）型，其中上皮樣型占比最高，為50%～70%，雙相型其次，約占30%，肉瘤樣型最少，占10%～20%[3]。其中肉瘤樣MM 患者的預(yù)后最差，中位OS 為4 個(gè)月，而上皮樣和雙相型MM 患者的中位OS 分別為13.1個(gè)月和8.4 個(gè)月[4]。

MM 的主要干預(yù)手段包括手術(shù)治療、放療和全身化療[5]。Ⅰ～ⅢA期MM 患者存在手術(shù)切除的可能性，可經(jīng)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論后進(jìn)行手術(shù)治療[6]，手術(shù)前后建議行輔助化療及半胸放療，輔助放療可能會(huì)降低局部復(fù)發(fā)率[7]。而對(duì)于ⅢB～Ⅳ期MM，不推薦手術(shù)治療。多數(shù)MM 患者初診時(shí)已進(jìn)展為局部晚期/晚期，因此全身治療在MM 中占有重要地位。目前針對(duì)晚期MM 的全身治療主要包括化療、免疫治療、抗血管生成治療等，目前靶向藥物、溶瘤病毒、嵌合抗原受體T 細(xì)胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）等治療手段的研究也在進(jìn)行中。目前中國指南首選培美曲塞+鉑類±貝伐珠單抗作為晚期MM 的一線治療方案，OS 可達(dá)12.1個(gè)月[8]；依據(jù)CheckMate-743研究結(jié)果也可首選納武利尤單抗+伊匹木單抗方案，OS 可達(dá)18.1 個(gè)月[9]。但MM 二線及以上治療可選擇的藥物較少，方法有限，且療效欠佳，容易耐藥，因此了解MM 的生物學(xué)特點(diǎn)并探索新的治療策略很重要。本文針對(duì)MM 的遺傳學(xué)改變、不受調(diào)控的增殖、血管異常增生、代謝異常和免疫微環(huán)境改變等進(jìn)行總結(jié)，旨在為MM 的新型治療選擇提供參考。

1 MM 的遺傳學(xué)改變

與其他惡性腫瘤相比，MM 的腫瘤突變負(fù)荷為中等程度[10]，主要表現(xiàn)為抑癌基因表達(dá)下調(diào)，包括BAP1、神經(jīng)纖維蛋白2（neurofibromin 2，NF2）、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A（cyclin dependent kinase inhibitor 2A，CDKN2A）等[11]。

1.1 BAP1

BAP1 是基因和環(huán)境之間相互作用的重要調(diào)節(jié)因子[12]，BAP1 缺失增強(qiáng)了成纖維細(xì)胞和間皮細(xì)胞對(duì)電離或紫外線照射以及石棉的敏感性[13]，可促進(jìn)石棉誘導(dǎo)的間皮瘤的發(fā)生發(fā)展[14-15]。BAP1基因可產(chǎn)生是一種脫輔基酶，在細(xì)胞核中具有調(diào)控細(xì)胞周期、細(xì)胞死亡和DNA 損傷的作用[15]；而在細(xì)胞質(zhì)中，BAP1 通過與肌醇1，4，5-磷酸三酯受體（inositol 1,4,5-trisphosphate receptor，IP3R）相互作用，調(diào)節(jié)鈣離子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放，從而觸發(fā)細(xì)胞凋亡[13]。BAP1 還通過多梳蛋白抑制復(fù)合物2（polycomb repressive complex 2，PRC2）參與許多基因的表觀遺傳學(xué)調(diào)控，具有潛在的治療作用[16]，因?yàn)锽AP1 的缺失會(huì)提高腫瘤細(xì)胞對(duì)PRC2 抑制劑的敏感性，而PRC2 抑制劑可抑制腫瘤細(xì)胞生長和侵襲[17]。他澤司他（Tazemetostat）是一種口服的zeste 2 多梳抑制復(fù)合物2 亞基增強(qiáng)子（enhancer of zeste 2 polycomb repressive complex 2 subunit，EZH2）選擇性抑制劑，在一些實(shí)體腫瘤中顯示出了抗腫瘤活性。他澤司他治療BAP1 失活的MPM 的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT02860286）結(jié)果顯示，治療第12 周的疾病控制率（disease control rate，DCR）為54%，沒有患者獲得完全緩解，2 例患者獲得部分緩解[18]。

1.2 NF2

NF2編碼的Merlin 蛋白可負(fù)向調(diào)節(jié)受體依賴性有絲分裂信號(hào)和下游磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphoinositide 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）活性，并激活Hippo 通路[19]。通常認(rèn)為NF2 表達(dá)缺失是驅(qū)動(dòng)間皮瘤癌變的因素[20]，但小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，通常需要同時(shí)合并其他突變，間皮瘤才能發(fā)生癌變，如NF2；CDK4a 抑制劑/替代性讀碼框（inhibitor of CDK4a/alternative reading frame，INK4a/ARF）或NF2；p53[21]。Merlin 通過抑制cullin 4A-RING E3 泛素連接酶（cullin 4A-RING E3 ubiquitin ligase，CRL4）-DDB1 和CUL4 相關(guān)因子1（DDB1 and CUL4 associated factor 1，DCAF1）來調(diào)控致癌基因的表達(dá)，從而穩(wěn)定大腫瘤抑制激酶1/2（large tumor suppressor kinase 1/2，LATS1/2）的表達(dá)，而LATS1/2又會(huì)抑制Hippo 通路的兩個(gè)下游效應(yīng)因子——轉(zhuǎn)錄輔助激活因子Yes 相關(guān)蛋白（Yes-associated protein，YAP）和PDZ 結(jié)合基序轉(zhuǎn)錄共激活因子（transcriptional co- activator with PDZ- binding motif，TAZ）的表達(dá)[22]。在許多YAP 異常激活的間皮瘤標(biāo)本中能夠觀察到Hippo 通路相關(guān)因子的突變，如LATS1/2[10,23]。此外，間皮瘤細(xì)胞系中LATS2和NF2基因共失活可導(dǎo)致細(xì)胞接觸抑制喪失、Hippo 和雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）信號(hào)通路異常，并與對(duì)PI3K/AKT/MTOR 通路抑制劑更高的敏感性有關(guān)[24]。在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，激活間皮瘤中常見的YAP 或抑制YAP 下游靶點(diǎn)Rho 相關(guān)激酶（Rho-associated kinase，ROCK）的活性，或通過維替泊芬破壞YAP 與轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)相關(guān)結(jié)構(gòu)域（transcriptional enhanced associate domain，TEAD）轉(zhuǎn)錄因子的相互作用，能夠抑制間皮瘤細(xì)胞的增殖和侵襲[25-26]。

1.3 CDKN2A

CDKN2A可編碼2 個(gè)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子p16INK4a和p14ARF[27-28]。p16INK4a可抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin dependent kinase，CDK）4/6 依賴性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（retinoblastoma protein，RB）的磷酸化，而p14ARF可阻止小鼠雙微體擴(kuò)增基因（mouse double minute 2，MDM2）降解p53[28]。研究顯示，不足10%的間皮瘤可發(fā)生腫瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53）突變[29]，并與較差的預(yù)后相關(guān)[10]。由于約45%的間皮瘤患者存在CDKN2A基因表達(dá)缺失[29]，有研究對(duì)CDK4/6 抑制劑——帕博西尼（Palbociclib）在間皮瘤中誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯及細(xì)胞凋亡的功能進(jìn)行探討，結(jié)果顯示，帕博西尼可引起AKT磷酸化，與PI3K/AKT/MTOR抑制劑聯(lián)合使用時(shí)能協(xié)同抑制腫瘤細(xì)胞增殖[30]。

1.4 其他基因突變

目前，多數(shù)研究集中在更為常見的上皮樣間皮瘤中，關(guān)于罕見但更具侵襲性的肉瘤樣亞型的研究則較少。一項(xiàng)研究顯示，磷酸酶張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）或TP53表達(dá)缺失促進(jìn)了非上皮樣間皮瘤的進(jìn)展，并激活了PI3K 和絲裂原活化蛋白激酶的激酶（mitogenactivated protein kinase kinase，MEK）/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal- regulated kinase，ERK）/促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路[31]。因此，聯(lián)合使用MEK 抑制劑——司美替尼（Selumetinib）和PI3K 抑制劑——AZD8186 能抑制腫瘤細(xì)胞的生長并提高小鼠存活率[31]，這為肉瘤樣間皮瘤的治療提供了一種新的潛在靶向治療策略。其他針對(duì)肉瘤樣間皮瘤的研究也發(fā)掘出了更多的潛在治療靶點(diǎn)，例如賴氨酰氧化酶樣蛋白2（lysyl oxidase like 2，LOXL2）（一種上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化標(biāo)志物）和T 細(xì)胞活化的V 型結(jié)構(gòu)域免疫球蛋白抑制因子（V-set immunoregulatory receptor，VISTA）（一種免疫檢查點(diǎn)）在肉瘤樣間皮瘤中過表達(dá)[32]，而上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)基因的差異表達(dá)提示該亞型患者的預(yù)后不良[33]。另有研究顯示，肉瘤樣MPM 似乎對(duì)抑制Wee 1（G2/M 細(xì)胞周期檢查點(diǎn)的一個(gè)組分）和ROCK 的相關(guān)藥物更敏感[33]。

1.5 表觀遺傳失調(diào)

在多種腫瘤中，組蛋白的翻譯后修飾和DNA甲基化經(jīng)常發(fā)生改變。有研究顯示，在間皮瘤中存在腫瘤抑制基因CDKN2A、結(jié)腸腺瘤性息肉?。╝denomatous polyposis coli，APC）、細(xì)胞周期蛋白D2（cyclin D2）和Ras 相關(guān)區(qū)域家族成員1（Ras association domain family member 1，RASSF1）啟動(dòng)子的高度甲基化和DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyltransferase，DNMT）表達(dá)上調(diào)，還存在SET 結(jié)構(gòu)域分叉組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1（SET domain bifurcated histone lysine methyltransferase 1，SETDB1）、含有SET 結(jié)構(gòu)域2 的組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（SET domain containing 2, histone lysine methyltransferase，SETD2）突變[34]。這些結(jié)果為使用靶向組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）的特異性抑制劑（histone deacetylase inhibitor，HDACi）提供了理論依據(jù)。HDACi 具有多種抗腫瘤作用，包括拮抗細(xì)胞周期、抑制新生血管生成、促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抗炎活性[35]。在一項(xiàng)納入13 例間皮瘤患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，一種HDACi——伏立諾他（Vorinostat）在2例患者中顯示出部分應(yīng)答[36-37]，但隨后納入650 例間皮瘤患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，OS 并沒有改善[38]。一種新型HDACi——曲古抑菌素A（trichostatin A，TSA）及其類似物，在與DNMT 抑制劑地西他濱和免疫治療聯(lián)合使用時(shí)顯示出活性[39]。體外研究表明，BAP1 表達(dá)缺失可影響間皮瘤細(xì)胞對(duì)HDACi 的敏感性[40]，提示患者分層可能有助于識(shí)別治療應(yīng)答的人群。此外，地西他濱還可能通過上調(diào)p21 的表達(dá)抑制間皮瘤細(xì)胞的增殖，而不依賴于其對(duì)DNMT 的影響[41]。

2 間皮瘤細(xì)胞不受調(diào)控的增殖

2.1 黏著斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）

FAK 是一種調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞存活、增殖、遷移和侵襲的酪氨酸激酶。體外研究表明，F(xiàn)AK 在許多間皮瘤細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，而抑制FAK 可抑制細(xì)胞增殖并抑制形成錨定非依賴性集落的能力[42]，因此，F(xiàn)AK 抑制劑BI853520 可抑制體內(nèi)原位腫瘤的生長[43]。由于Merlin 可以通過減弱FAK 的磷酸化來抑制細(xì)胞遷移和侵襲[44]，可以預(yù)測，Merlin 在間皮瘤中低表達(dá)會(huì)增加腫瘤細(xì)胞對(duì)FAK 抑制劑的敏感性[45]。一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，F(xiàn)AK 抑制劑GSK2256098 延長了Merlin 陰性表達(dá)間皮瘤患者的中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）[46]。一項(xiàng)Ⅰb 期研究納入了34 例患者，均接受GSK2256098 聯(lián)合MEK 抑制劑曲美替尼治療，其中Merlin 陰性表達(dá)的間皮瘤患者的PFS 較Merlin陽性表達(dá)患者更長[47]?；诖?，F(xiàn)AK 抑制劑Defactinib 的Ⅰ期臨床試驗(yàn)納入了344 例Merlin 低表達(dá)的間皮瘤患者，但沒有觀察到生存改善[48]。

2.2 c-Met

c-Met是一種對(duì)細(xì)胞增殖和遷移很重要的受體酪氨酸激酶，在間皮瘤中過表達(dá)[49]。體外和體內(nèi)研究表明，Tivantinib（ARQ 197）可靶向c-Met并抑制PI3K，從而抑制腫瘤細(xì)胞遷移，減緩腫瘤細(xì)胞生長[50]。Tivantinib 聯(lián)合培美曲塞和卡鉑/順鉑的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在MPM 患者中進(jìn)行（NCT02049060）。

3 血管異常增生

大多數(shù)實(shí)體腫瘤通過促進(jìn)新生血管生成的方式促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展[51]。血管生成信號(hào)對(duì)間皮瘤細(xì)胞的生長很重要，間皮瘤組織和多種間皮瘤細(xì)胞系中高表達(dá)促進(jìn)血管生成的信號(hào)分子[52-53]，如血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纖維細(xì)胞生長因子1（fibroblast growth factor 1，F(xiàn)GF1）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factorβ，TGF-β）、血小板衍生生長因子（platele derived growth factor，PDGF）和血小板衍生生長因子受體（platele derived growth factor receptor，PDGFR）β。研究顯示，腫瘤微血管密度高提示預(yù)后較差，目前，血管生成抑制劑已用于間皮瘤的治療[54-57]。沙利度胺是一種血管生成抑制劑，其在多種腫瘤的治療中療效顯著，但在MPM 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中沒有顯示生存獲益[58-60]。尼達(dá)尼布（Nintedanib）是一種針對(duì)血管內(nèi)皮生長因子受體13（vascular endothelial growth factor receptor 13，VEGFR13）、成纖維細(xì)胞生長因子受體13（fibroblast growth factor receptor 13，F(xiàn)GFR13）、PDGFRα/β和Src 家族成員的酪氨酸激酶抑制劑，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中與培美曲塞/順鉑聯(lián)合使用可延長MPM 患者的PFS 和OS[56]，但未能在隨后的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證[55]。貝伐珠單抗是一種人源化的抗VEGFA單克隆抗體，在一項(xiàng)納入448例晚期MPM 患者的Ⅲ期MAPS 試驗(yàn)中，其將晚期MPM患者的中位OS從16.1個(gè)月延長至18.8個(gè)月[61]，這使得貝伐珠單抗被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦用于不可切除的MPM的一線治療。

4 代謝異常

4.1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

為了潤滑胸膜腔，間皮細(xì)胞需產(chǎn)生大量的細(xì)胞表面糖蛋白，這些蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中折疊，因此功能性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)很重要。由于對(duì)蛋白質(zhì)分泌需求較高，增加了蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊率，進(jìn)而引起了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，是促進(jìn)MPM 進(jìn)展和治療耐藥的關(guān)鍵機(jī)制[62]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)的生長停滯和DNA 損傷誘導(dǎo)基因34（growth arrest and DNA damage-inducible gene 34，GADD34）在肉瘤樣間皮瘤中的表達(dá)低于上皮樣間皮瘤，而高水平的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激依賴轉(zhuǎn)錄因子C/EBP 同源蛋白（C/EBP- homologous protein，CHOP）提示預(yù)后不良[63]。有研究顯示，在間皮瘤細(xì)胞系[64]和腫瘤組織[65]中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（glucose- regulated protein 78 kD，GRP78）[亦被稱為免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白（binding immunoglobulin protein，BiP）]的表達(dá)增加。因此，在臨床前模型中，有研究者對(duì)間皮瘤中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)進(jìn)行了研究。例如，蛋白酶體抑制劑硼替佐米和表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate，EGCG）（一種綠茶多酚）在間皮瘤細(xì)胞系中觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激依賴性細(xì)胞死亡[65-66]。此外，一種特異性針對(duì)BiP 的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)劑HA15[67]可通過CHOP 依賴途徑，增加間皮瘤細(xì)胞中已存在的高內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平，從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡并破壞患者來源的異種移植物中間皮瘤細(xì)胞的生長[65]。

4.2 營養(yǎng)應(yīng)激

營養(yǎng)應(yīng)激也會(huì)影響間皮瘤的生長，如抑制糖酵解途徑的關(guān)鍵成分6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2，6-雙磷酸酶3（6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2, 6-biphosphatase 3，PFKFB3）可以產(chǎn)生抗間皮瘤作用，部分通過誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致間皮瘤細(xì)胞死亡[68]。由于精氨酸琥珀酸合成酶1（argininosuccinate synthetase 1，ASS1）表達(dá)缺失，間皮瘤細(xì)胞通常是精氨酸營養(yǎng)缺陷型，基于這一現(xiàn)象開展了基于ADIPEG20 的Ⅱ期研究，ADI-PEG20 是一種精氨酸降解劑，可使間皮瘤患者循環(huán)精氨酸耗竭，從而改善PFS[69-70]。一項(xiàng)Ⅰ期TRAP 試驗(yàn)結(jié)果顯示，ADIPEG20 聯(lián)合培美曲塞/順鉑化療治療雙相型和肉瘤樣型MPM 的疾病控制率為94%[71]。一項(xiàng)納入386例非上皮樣間皮瘤患者的Ⅱ/Ⅲ期ATOMIC-Meso（NCT02709512）研究正在進(jìn)行中。

5 免疫微環(huán)境改變

間皮瘤組織中可檢測到腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）、巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞[72]，調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）[73]和M2型巨噬細(xì)胞[74]導(dǎo)致的免疫抑制微環(huán)境可導(dǎo)致間皮瘤。細(xì)胞毒性CD8+T 淋巴細(xì)胞浸潤與更好的預(yù)后相關(guān)[72]，高水平的“促瘤”M2型巨噬細(xì)胞往往提示更短的生存期[75]。在MPM 中，免疫檢查點(diǎn)程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）表達(dá)上調(diào)和存在的肉瘤樣成分均與間質(zhì)TIL 的增加有關(guān)。如果TIL增加是以高CD8+和低CD4+為特征，則預(yù)示著預(yù)后不良[76]，這些特點(diǎn)為免疫調(diào)節(jié)提供了線索。

6 小結(jié)與展望

與多種實(shí)體瘤不同，間皮瘤的特點(diǎn)是廣泛存在的抑癌基因缺失及突變、缺少明確的驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)，因此，缺少合適的治療靶點(diǎn)。既往未被認(rèn)識(shí)到的腫瘤基因組異常導(dǎo)致的腫瘤進(jìn)展和抗腫瘤藥物耐藥過程中出現(xiàn)的遺傳學(xué)改變、異常血管生成、代謝異常和免疫微環(huán)境改變，以及由此衍生出相應(yīng)的脆性和互相關(guān)聯(lián)環(huán)節(jié)，為MM 發(fā)生發(fā)展的病理生理學(xué)提供了新的研究方向。探索以腫瘤抑制基因低表達(dá)為主要特點(diǎn)的MM 的新型治療方法有重要意義，未來基于RNA、蛋白質(zhì)組學(xué)分析以及功能基因組學(xué)，可為MM 以生物標(biāo)志物為指導(dǎo)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展帶來新的希望。