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        程序性死亡受體1 抑制劑治療晚期肺癌患者的臨床療效和安全性

        2023-08-15 08:31:38李改英李薇蘇延軍
        癌癥進(jìn)展 2023年11期
        關(guān)鍵詞:培美曲塞紫杉醇

        李改英,李薇,蘇延軍

        北京市房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,北京 1024010

        肺癌是全球惡性腫瘤相關(guān)死亡的主要原因之一,早期臨床癥狀無特異性,多數(shù)患者確診時(shí)病情已進(jìn)展至晚期,較難通過手術(shù)根治,因此臨床多采取化療的方式延長患者的生存期[1]。一般臨床主要應(yīng)用含鉑藥物對晚期肺癌患者進(jìn)行化療,可在一定程度上延長患者的生存期,但不良反應(yīng)較大,安全性欠佳[2-3]。隨著近年來中國醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步,免疫治療已逐漸成為晚期肺癌的重要治療手段,程序性死亡受體1(programmed cell death 1,PDCD1,也稱PD-1)抑制劑是臨床常用于治療晚期肺癌的免疫治療藥物,通過靶向PD-1 可有效增強(qiáng)腫瘤患者的免疫功能,進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng),在腫瘤治療中具有十分重要的作用[4]。替雷利珠單抗是中國自主研發(fā)的抗PD-1 單克隆抗體,其可結(jié)晶片段經(jīng)改造和優(yōu)化后,與傳統(tǒng)PD-1 相比具有更良好的抗腫瘤活性,且其半數(shù)抑制濃度較同類藥物低,更具親和力,目前在多種惡性腫瘤的治療中均得了良好的療效[5]。基于此,本研究探討PD-1 抑制劑替雷利珠單抗治療晚期肺癌患者的臨床療效和安全性,現(xiàn)報(bào)道如下。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        收集2019 年1 月至2022 年1 月北京市房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院收治的肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《中華醫(yī)學(xué)會肺癌臨床診療指南(2018 版)》[6]中肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn);②經(jīng)病理檢查確診為肺癌;③TNM 分期為Ⅲ~Ⅳ期;④年齡為20~96 歲。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他惡性腫瘤;②合并免疫性或代謝性疾病。依據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn),本研究共納入80 例患者,根據(jù)治療方法的不同將患者分為對照組和觀察組,每組40 例,對照組患者予以紫杉醇脂質(zhì)體/培美曲塞+鉑類治療,觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上予以替雷利珠單抗治療。對照組中,男22 例,女18 例;平均年齡(68.56±4.26)歲;TNM 分期:Ⅲ期24 例,Ⅳ期16 例。觀察組中,男25 例,女15 例;平均年齡(68.12±4.36)歲;TNM 分期:Ⅲ期21 例,Ⅳ期19例。兩組患者的性別、年齡、TNM分期比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過,所有患者均知情同意。

        1.2 治療方法

        對照組患者予以紫杉醇脂質(zhì)體/培美曲塞+鉑類治療。①紫杉醇脂質(zhì)體+鉑類:第1 天,將135~175 mg/m2紫杉醇脂質(zhì)體加入500 ml 5%葡萄糖中,靜脈滴注,3 h 內(nèi)滴注完畢;第1 天,靜脈滴注卡鉑[時(shí)間曲線下面積(area under the curve,AUC)=5],21 天為1 個(gè)周期。紫杉醇脂質(zhì)體用藥前30 min 給予患者靜脈注射5 mg 地塞米松、靜脈注射300 mg西咪替丁、肌內(nèi)注射50 mg 苯海拉明。②培美曲塞+鉑類:第1 天,500 mg/m2培美曲塞,靜脈滴注;第1 天,75 mg/m2順鉑,靜脈滴注,21 天為1 個(gè)周期,順鉑給藥前后給予充分水化治療。治療開始前5天給予患者葉酸片,每日400 μg口服至1個(gè)周期結(jié)束;首次治療前1 周給予患者肌內(nèi)注射1000 μg 維生素B12,每隔3 個(gè)周期注射1 次;另外還需要在培美曲塞給藥前1 天、給藥當(dāng)天和給藥后1 天給予地塞米松4.5 mg 口服,每日2 次。

        觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上予以替雷利珠單抗治療,每次200 mg,靜脈滴注,21 天為1 個(gè)周期。兩組患者均持續(xù)治療2 個(gè)周期。

        1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

        ①臨床療效。依據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumour,RECIST)[7]評估兩組患者的臨床療效。完全緩解(complete response,CR):腫瘤病灶完全消失,至少持續(xù)1 個(gè)月;部分緩解(partial response,PR):腫瘤病灶最大徑之和減少≥30%,至少持續(xù)1 個(gè)月;疾病穩(wěn)定(stable disease,SD):腫瘤病灶最大徑之和減少<30%或增加<20%;疾病進(jìn)展(progressive disease,PD):腫瘤病灶最大徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶??陀^緩解率=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。②血清腫瘤標(biāo)志物水平。分別在治療前和治療2 個(gè)周期后采集兩組患者空腹靜脈血6 ml,置于抗凝試管(抗凝劑:乙二胺四乙酸)中,3000 r/min 離心15 min,取上清液,置于-20 ℃冰箱中保存待用。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)水平,試劑盒購自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司,儀器選擇IMMULITE 化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。③健康狀態(tài)。分別在治療前和治療2個(gè)周期后采用卡氏功能狀態(tài)評分判定患者的健康狀態(tài),總分為100 分,評分越高表明患者健康狀態(tài)越好。④不良反應(yīng)發(fā)生情況。記錄并比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、惡心嘔吐、肌痛、甲狀腺功能異常、腎功能異常、肝功能異常。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        采用SPSS 22.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 臨床療效的比較

        觀察組患者的客觀緩解率為62.50%(25/40),高于對照組患者的40.00%(16/40),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.053,P=0.044)。(表1)

        表1 兩組患者的臨床療效[n(%)]

        2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

        治療前,兩組患者的CEA、CA125、CA19-9 水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患者的CEA、CA125、CA19-9 水平均低于本組治療前,觀察組患者的CEA、CA125、CA19-9 水平均低于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(表2)

        表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

        2.3 健康狀態(tài)的比較

        治療前,兩組患者的卡氏功能狀態(tài)評分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,觀察組患者的卡氏功能狀態(tài)評分明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。(表3)

        2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

        觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為40.00%(16/40),與對照組患者的50.00%(20/40)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.808,P=0.369)。(表4)

        表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n(%)]

        3 討論

        肺癌患者確診時(shí)多處于晚期,出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,只能通過化療延長其生存期[7-8]。紫杉醇和培美曲塞均是臨床常見的化療藥物,其中紫杉醇屬于抗微管藥物,可通過促進(jìn)微管蛋白形成、抑制微管蛋白解聚,抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂;培美曲塞屬于抗代謝類抗腫瘤藥物,可通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程,抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制。順鉑和卡鉑均是廣泛應(yīng)用于晚期惡性腫瘤的化療藥物,順鉑與卡鉑的抗腫瘤譜極為相似,均能通過損傷DNA 的方式促使腫瘤細(xì)胞凋亡。紫杉醇或培美曲塞與鉑類聯(lián)合應(yīng)用均能發(fā)揮協(xié)同作用,有助于進(jìn)一步增強(qiáng)鉑類藥物的穩(wěn)定性,有效抑制腫瘤細(xì)胞生長,在穩(wěn)定晚期肺癌患者病情方面效果顯著。但目前單純化療在晚期惡性腫瘤治療中可發(fā)揮的作用有限,較難延長患者的生存期,增加劑量雖然能夠在一定程度上提升療效,但不良反應(yīng)也會隨之增加,對穩(wěn)定病情更為不利[9-10]。近幾年,免疫治療逐漸應(yīng)用于晚期惡性腫瘤,一定程度上改變了晚期肺癌的治療方式[11-12]。

        將腫瘤細(xì)胞表達(dá)的程序性死亡受體配體1(programmed cell death 1 ligand 1,PDCD1LG1,也稱PD-L1)與T 細(xì)胞表面PD-1 相結(jié)合,可促使T 細(xì)胞受體(T cell receptor,TCR)信號通路磷酸化。PD-1抑制劑進(jìn)入人體后,可充分阻斷PD-1 通路,進(jìn)而促使T 細(xì)胞盡快恢復(fù)活性,同時(shí)還能進(jìn)一步增強(qiáng)免疫應(yīng)答,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力,從而達(dá)到滅活腫瘤細(xì)胞及抑制腫瘤細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移的目的,有助于改善患者的預(yù)后[13-14]。替雷利珠單抗屬于人源化免疫球蛋白G4(immunoglobulin G4,IgG4)抗PD-1單克隆抗體,該抗體經(jīng)改造優(yōu)化Fc段后較難被巨噬細(xì)胞捕獲,一定程度上降低了吞噬作用,可促使更多有活性的T細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞[15-16]。替雷利珠單抗聯(lián)合化療治療肺癌,可通過釋放抗原促使樹突狀細(xì)胞盡快成熟,增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞功能,同時(shí)還能激活機(jī)體適應(yīng)性免疫,殺滅腫瘤細(xì)胞,進(jìn)而達(dá)到提高疾病緩解率的目的[17-18]。本研究結(jié)果顯示,治療后,與接受單純化療的患者相比,接受化療與PD-1抑制劑聯(lián)合治療患者的客觀緩解率和卡氏功能狀態(tài)評分均更高,血清腫瘤標(biāo)志物水平更低。提示PD-1 抑制劑治療晚期肺癌患者可提高臨床療效,降低血清腫瘤標(biāo)志物水平,改善健康狀態(tài)。本研究結(jié)果還顯示,兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。說明PD-1抑制劑治療晚期肺癌不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率,具有一定的安全性。分析主要是因?yàn)樘胬桌閱慰箍纱偈够颊呙庖吡謴?fù),進(jìn)而提高免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷力,且該藥物不良反應(yīng)較小,可有效保障治療的安全性[19-20]。然而,本研究為回顧性分析且樣本量較少,研究結(jié)果可能存在偏倚,且部分藥物相關(guān)不良反應(yīng)可能在院外發(fā)生,數(shù)據(jù)記錄極有可能不完全。建議臨床在后續(xù)研究中加大樣本量進(jìn)行前瞻性分析,并通過長期上門或電話隨訪的方式記錄患者院外不良反應(yīng)發(fā)生情況,從而保障研究結(jié)果的真實(shí)性、可靠性。

        綜上所述,PD-1 抑制劑治療晚期肺癌患者可提高臨床療效,降低血清腫瘤標(biāo)志物水平,改善健康狀態(tài),且安全性較好。

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