劉穎宏，楊曉娟

Takayasu 動(dòng)脈炎是一種病因不明的主動(dòng)脈及其分支的慢性進(jìn)行性非特異性炎癥引起血管不同部位的狹窄或閉塞，多見于40 歲以下的年輕女性［1］。Takayasu 動(dòng)脈炎會(huì)導(dǎo)致血管壁發(fā)生炎性反應(yīng)、纖維化、狹窄和血栓，從而導(dǎo)致血管壁完整性喪失和動(dòng)脈瘤形成［2］。臨床實(shí)踐中，患有Takayasu 動(dòng)脈炎的育齡期婦女常擔(dān)心疾病會(huì)對(duì)生育能力及胎兒產(chǎn)生不利影響［3］。既往有研究報(bào)道，妊娠雖不會(huì)加速Takayasu 動(dòng)脈炎的疾病進(jìn)展，但Takayasu 動(dòng)脈炎會(huì)增加育齡期婦女不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，如妊娠期高血壓、早產(chǎn)及胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限等［4］。法國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究顯示，在妊娠期間，Takayasu 動(dòng)脈炎患者妊娠并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了約13 倍［5］。目前，風(fēng)濕病學(xué)家、產(chǎn)科醫(yī)生及其他相關(guān)臨床醫(yī)生對(duì)于Takayasu 動(dòng)脈炎患者妊娠期間的臨床管理尚未建立統(tǒng)一的共識(shí)。因此，本文就以Takayasu 動(dòng)脈炎為關(guān)鍵檢索詞，評(píng)價(jià)Takayasu 動(dòng)脈炎對(duì)育齡期女性生殖系統(tǒng)、孕產(chǎn)婦和胎兒結(jié)局的影響以及相關(guān)臨床治療措施作一綜述。

1 Takayasu 動(dòng)脈炎對(duì)生殖系統(tǒng)的影響

Takayasu 動(dòng)脈炎會(huì)影響女性生殖器官，導(dǎo)致系統(tǒng)性血管炎性不孕癥，其潛在機(jī)制包括：生殖系統(tǒng)血管炎癥（結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎和壞死性中小型血管炎）與胎盤組織自身抗體的形成［6］。在一項(xiàng)意大利的隊(duì)列研究中，Takayasu 動(dòng)脈炎患者妊娠率從發(fā)病前的8.2%下降到發(fā)病后的2.8%［7］。但也有研究表明，Takayasu 動(dòng)脈炎可能不是導(dǎo)致不孕癥的主要原因［8］。事實(shí)上，女性Takayasu 動(dòng)脈炎患者會(huì)考慮其他因素，如自愿推遲妊娠或擔(dān)心發(fā)生妊娠并發(fā)癥等?？傮w來說，Takayasu 動(dòng)脈炎患者可能會(huì)因疾病出現(xiàn)不孕癥，同時(shí)也會(huì)因擔(dān)心妊娠并發(fā)癥帶來的不良影響選擇人工流產(chǎn)。因此，臨床實(shí)踐中有必要與Takayasu 動(dòng)脈炎患者討論生育計(jì)劃，Takayasu動(dòng)脈炎患者在妊娠前應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)科咨詢，評(píng)估疾病是否處于活動(dòng)期、合并癥情況以及患者的一般情況。因治療Takayasu 動(dòng)脈炎的藥物大多有致畸作用，臨床醫(yī)生應(yīng)將可能致畸的藥物更換為相對(duì)安全的藥物，指導(dǎo)妊娠期用藥。確保Takayasu 動(dòng)脈炎患者受孕前病情穩(wěn)定，并由產(chǎn)科、風(fēng)濕免疫科醫(yī)師定期監(jiān)測(cè)、評(píng)估其病情。盡量在產(chǎn)前保證患者全身狀況較好，以確保良好的妊娠結(jié)局。理想情況下，應(yīng)在Takayasu 動(dòng)脈炎疾病持續(xù)緩解時(shí)計(jì)劃妊娠［9-10］。總之，盡管關(guān)于Takayasu 動(dòng)脈炎對(duì)生育能力影響的研究結(jié)果眾多，但大多數(shù)研究表明，生育結(jié)果不受Takayasu 動(dòng)脈炎影響，需要重點(diǎn)關(guān)注的是妊娠并發(fā)癥，并在受孕前控制疾病活動(dòng)以減少對(duì)產(chǎn)婦和胎兒的不利影響。

2 Takayasu 動(dòng)脈炎與妊娠的相互作用

妊娠期間循環(huán)血容量和心臟負(fù)荷增加可能會(huì)導(dǎo)致Takayasu 動(dòng)脈炎血管病變加重，如血管損傷、卒中及心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加［11］。Takayasu 動(dòng)脈炎患者最常觀察到的妊娠并發(fā)癥是妊娠期高血壓，總發(fā)病率約為54%，期間極有可能發(fā)生主動(dòng)脈瘤和出血性腦卒中，危及產(chǎn)婦生命。據(jù)報(bào)道，妊娠期高血壓與早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量等妊娠并發(fā)癥和孕產(chǎn)婦死亡相關(guān)［3］，因此在妊娠期間密切監(jiān)測(cè)血壓和提供適當(dāng)治療是極有必要的。一項(xiàng)研究對(duì)妊娠期間血壓升高的患者進(jìn)行α 甲基多巴藥物治療后，患者妊娠結(jié)局得到改善［12］。妊娠期血量增加導(dǎo)致心臟負(fù)荷增加，可能導(dǎo)致主動(dòng)脈反流惡化、充血性心力衰竭、腎功能不全、產(chǎn)前出血、肺栓塞和缺血性心臟病等并發(fā)癥［3-4］。一旦發(fā)生心腦血管事件，對(duì)Takayasu 動(dòng)脈炎孕婦可能是致命的，Takayasu 動(dòng)脈炎致死人數(shù)占孕婦死亡總數(shù)的5%～19%［13-14］。一項(xiàng)研究提示妊娠前處于Takayasu 動(dòng)脈炎活動(dòng)期與妊娠并發(fā)癥相關(guān)，若妊娠期處于Takayasu 動(dòng)脈炎活動(dòng)期，不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加［15］，所以在妊娠前和妊娠期間控制Takayasu 動(dòng)脈炎活動(dòng)可以減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

值得注意的是，一項(xiàng)近期發(fā)表于《國(guó)際風(fēng)濕病》雜志的綜述將妊娠晚期高血壓、腹部和腎臟血管受累、妊娠早期疾病活動(dòng)以及延遲就醫(yī)總結(jié)為Takayasu 動(dòng)脈炎患者不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因素。Takayasu 動(dòng)脈炎活動(dòng)期患者妊娠并發(fā)癥更常見，可能誘發(fā)不良妊娠結(jié)局，因此以下方法被建議用于評(píng)估Takayasu 動(dòng)脈炎的活動(dòng)情況，包括4 個(gè)組成部分：系統(tǒng)性特征評(píng)估（是否存在確定的其他原因），紅細(xì)胞沉降率或C 反應(yīng)蛋白水平評(píng)估，血管缺血或炎癥表現(xiàn)評(píng)估（如肢體跛行、減弱或無脈搏、雜音、大血管疼痛或血液不對(duì)稱壓力）和影像學(xué)檢查（是否出現(xiàn)新的血管病變）［16］。目前針對(duì)Takayasu 動(dòng)脈炎患者妊娠期間免疫學(xué)譜尚無明確研究，未來需要更深入地了解Takayasu 動(dòng)脈炎對(duì)妊娠期間免疫系統(tǒng)的影響，進(jìn)而指導(dǎo)Takayasu 動(dòng)脈炎患者妊娠期間的臨床管理?？傮w來說，Takayasu 動(dòng)脈炎患者妊娠應(yīng)得到高度重視，積極評(píng)估并進(jìn)行多學(xué)科管理，控制疾病活動(dòng)、治療妊娠期高血壓和應(yīng)用相關(guān)藥物對(duì)改善Takayasu 動(dòng)脈炎患者妊娠結(jié)局至關(guān)重要。

3 Takayasu 動(dòng)脈炎對(duì)胎兒的影響

對(duì)于Takayasu 動(dòng)脈炎患者來說，在受孕前控制疾病活動(dòng)是最重要的。研究表明，Takayasu 動(dòng)脈炎活動(dòng)情況與不良妊娠結(jié)局顯著相關(guān)［17］。GUPTA 等［18］的研究發(fā)現(xiàn)，Takayasu 動(dòng)脈炎可能導(dǎo)致患者流產(chǎn)。由于Takayasu動(dòng)脈炎的活動(dòng)會(huì)導(dǎo)致胎盤中炎性反應(yīng)發(fā)生，進(jìn)一步引起合體滋養(yǎng)細(xì)胞、血管內(nèi)滋養(yǎng)細(xì)胞、螺旋靜脈內(nèi)皮細(xì)胞及蛻膜的淺表/腺上皮細(xì)胞受損，導(dǎo)致受精卵著床受損和胎兒灌注紊亂［3-4］。妊娠期間Takayasu 動(dòng)脈炎活動(dòng)會(huì)導(dǎo)致妊娠期高血壓，這是胎兒不良結(jié)局的另一個(gè)重要影響因素。涉及兩條或更多血管病變的Takayasu 動(dòng)脈炎患者妊娠并發(fā)癥發(fā)生率也較高［19-20］?；顒?dòng)性Takayasu動(dòng)脈炎患者妊娠并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)要高出3 倍，特別是在妊娠中晚期［21］。宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩、剖宮產(chǎn)率、早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量在Takayasu 動(dòng)脈炎患者妊娠結(jié)局中發(fā)生率均較高，與治療時(shí)間、高血壓嚴(yán)重程度及動(dòng)脈受累程度相關(guān)。臨床醫(yī)師應(yīng)積極告知患者Takayasu 動(dòng)脈炎對(duì)胎兒的不利影響，囑其盡早就醫(yī)，監(jiān)測(cè)管理，指導(dǎo)藥物使用，避免因延遲就醫(yī)造成患者及胎兒的不良結(jié)局和生命危險(xiǎn)。

4 妊娠期間Takayasu 動(dòng)脈炎的臨床管理

由于Takayasu 動(dòng)脈炎女性患者可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的血管炎，如果在Takayasu 動(dòng)脈炎診斷不明的情況下妊娠，其治療可能對(duì)妊娠結(jié)局產(chǎn)生影響。有效控制Takayasu動(dòng)脈炎活動(dòng)可使患者獲益。Takayasu 動(dòng)脈炎患者圍生期的良好監(jiān)測(cè)管理是改善產(chǎn)婦和胎兒結(jié)局的關(guān)鍵，需要患者積極配合及多學(xué)科醫(yī)師的密切合作。

4.1 妊娠前管理 對(duì)于Takayasu動(dòng)脈炎女性患者來說，妊娠前咨詢和并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估至關(guān)重要，是實(shí)現(xiàn)良好妊娠結(jié)局的步驟之一。Takayasu 動(dòng)脈炎可引起血管狹窄，導(dǎo)致器官損傷。妊娠期間血管炎病情的緩解是成功妊娠的重要決定因素。對(duì)于Takayasu 動(dòng)脈炎患者中嚴(yán)重狹窄的動(dòng)脈病變（腎動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈和頸動(dòng)脈）進(jìn)行血管干預(yù)是合理的［22］。根據(jù)英國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)和英國(guó)風(fēng)濕病衛(wèi)生專業(yè)人員協(xié)會(huì)提出的關(guān)于妊娠期和哺乳期藥物處方指南以及美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)提出的風(fēng)濕病和肌肉骨骼疾病的生殖健康管理指南內(nèi)容，妊娠前應(yīng)將免疫抑制劑改為對(duì)妊娠影響較小的藥物。妊娠前和產(chǎn)前階段的管理應(yīng)以多學(xué)科聯(lián)合的方式進(jìn)行［23-24］。嚴(yán)重的主動(dòng)脈瓣疾病、主動(dòng)脈瘤、慢性腎病、嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓和充血性心力衰竭是產(chǎn)婦死亡的主要危險(xiǎn)因素［3-4］，因此，應(yīng)勸阻上述并發(fā)癥患者妊娠，如果意外妊娠，需考慮及時(shí)終止。

4.2 產(chǎn)前管理 Takayasu 動(dòng)脈炎患者進(jìn)行產(chǎn)前評(píng)估應(yīng)包括詳細(xì)的病史和臨床檢查，如四肢血壓、脈搏記錄及癥狀和體征改變，每3～4 周檢查1 次，直到28 周，然后1 個(gè)月檢查2 次，直到37 周［10］。另外，應(yīng)通過連續(xù)生長(zhǎng)掃描和胎兒彩色多普勒超聲檢查進(jìn)行胎兒生長(zhǎng)監(jiān)測(cè)，檢查頻率為4 周1 次［25］。妊娠期Takayasu 動(dòng)脈炎的診斷和監(jiān)測(cè)是一項(xiàng)挑戰(zhàn)，考慮到造影劑和輻射對(duì)胎兒的影響，妊娠期不建議進(jìn)行血管造影［26］。彩色多普勒超聲檢查是一種有效的非侵入性血管炎評(píng)估手段，可以檢查主動(dòng)脈及其主要分支（頸動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈或腎動(dòng)脈）的狹窄或閉塞病變［10］。研究表明，Takayasu 動(dòng)脈炎患者出現(xiàn)腎動(dòng)脈狹窄時(shí)更易發(fā)生不良事件，對(duì)狹窄的腎動(dòng)脈進(jìn)行干預(yù)治療可避免對(duì)胎兒帶來的不利影響［27］。控制血壓是治療的關(guān)鍵，鹽酸拉貝洛爾、鹽酸肼苯噠嗪和甲基多巴可作為妊娠期間的安全藥物［3-4］。即使經(jīng)過積極的藥物治療，但當(dāng)患者的血壓不受控制時(shí)，可能需要終止妊娠。妊娠患者可使用類固醇、硫唑嘌呤或環(huán)孢霉素等免疫抑制劑繼續(xù)控制Takayasu 動(dòng)脈炎活動(dòng)。如果患者使用環(huán)孢霉素，必須定期監(jiān)測(cè)血壓，同時(shí)需排除上肢動(dòng)脈閉塞等情況。美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)提出的風(fēng)濕病和肌肉骨骼疾病的生殖健康管理指南報(bào)道稱，腫瘤壞死因子抑制劑可以在妊娠期間用于控制疾病活動(dòng)［24］。一項(xiàng)針對(duì)托珠單抗治療下Takayasu 動(dòng)脈炎患者成功妊娠的縱向病例研究報(bào)道稱，白介素6 阻斷劑（托珠單抗）可治療妊娠期間的活動(dòng)性Takayasu 動(dòng)脈炎［28］。一項(xiàng)針對(duì)3 例常規(guī)治療失敗妊娠患者應(yīng)用賽妥珠單抗的病例報(bào)道提示，賽妥珠單抗可能對(duì)Takayasu 動(dòng)脈炎的臨床緩解有效［29］。

4.3 圍生期管理 Takayasu 動(dòng)脈炎患者在分娩第一和第二產(chǎn)程血壓值的增量遠(yuǎn)高于正常對(duì)照組［30］。對(duì)于病變累及胸段降主動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈、腎動(dòng)脈的患者選擇剖宮產(chǎn)更為適宜，對(duì)于病變累及主動(dòng)脈弓及其分支、升主動(dòng)脈的患者可嘗試足月陰道分娩［9］，但Takayasu 動(dòng)脈炎產(chǎn)婦在第二產(chǎn)程血壓顯著升高，可能會(huì)發(fā)生腦出血或主動(dòng)脈弓血管撕裂等嚴(yán)重并發(fā)癥［30］。分娩過程中應(yīng)用硬膜外鎮(zhèn)痛可以預(yù)防患者第二產(chǎn)程血壓大幅波動(dòng)［31］。臨床實(shí)踐中，可以考慮應(yīng)用助產(chǎn)鉗或真空吸引分娩，加快第二產(chǎn)程，預(yù)防血管相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生［9］。如果采用全身麻醉，則須避免插管時(shí)頸部的高伸張力，因其可能會(huì)對(duì)頸動(dòng)脈受累者的腦血流造成損傷［32］。此外，還應(yīng)避免使用麥角新堿，因其會(huì)導(dǎo)致患者呼吸困難或發(fā)紺的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。相反，注射催產(chǎn)素可以預(yù)防產(chǎn)后出血。在既往一項(xiàng)臨床研究中，13 例Takayasu 動(dòng)脈炎孕婦因嚴(yán)重高血壓接受了剖宮產(chǎn)手術(shù)［33］。Takayasu 動(dòng)脈炎孕婦妊娠期間存在嚴(yán)重的妊娠期高血壓、主動(dòng)脈夾層和主動(dòng)脈反流風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)積極預(yù)防上述并發(fā)癥。

5 展望

雖然臨床有不良妊娠結(jié)局的相關(guān)報(bào)道，但Takayasu動(dòng)脈炎孕產(chǎn)婦總體預(yù)后良好。通過在妊娠前控制疾病活動(dòng)和在妊娠期間嚴(yán)格控制血壓可以顯著改善臨床結(jié)局。Takayasu 動(dòng)脈炎在妊娠期間大多病情穩(wěn)定，但仍然需要對(duì)其進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測(cè)。雖然妊娠前進(jìn)行血管再通對(duì)于重要器官血管嚴(yán)重狹窄的患者可能存在獲益，但相關(guān)的臨床證據(jù)不足，需要在未來開展高質(zhì)量臨床研究?？傊?，Takayasu 動(dòng)脈炎妊娠期間的管理需要患者積極配合、多學(xué)科醫(yī)師密切協(xié)作以及對(duì)患者的監(jiān)測(cè)及護(hù)理，才能獲得良好的妊娠結(jié)局。

作者貢獻(xiàn)：劉穎宏進(jìn)行文章構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)查詢，文章撰寫；楊曉娟負(fù)責(zé)文章的審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)；所有作者確認(rèn)了論文的最終稿。

本文無利益沖突。