胡蒙蒙，王博，俞慶宏，武利強(qiáng)，鄭智茵，葉寶東，林圣云

骨髓增生異常腫瘤（MDS）是一組起源于造血干細(xì)胞的異質(zhì)性髓系克隆性疾病，其特點(diǎn)是髓系細(xì)胞發(fā)育異常，表現(xiàn)為無效造血，難治性血細(xì)胞減少，高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化[1-2]。MDS 患者的預(yù)后及生存時(shí)間差異性極大，除了與患者的診斷分型、危險(xiǎn)分層相關(guān)外，還可能與合并癥有關(guān)。本研究通過回顧性分析MDS患者的臨床資料，探討年齡校正查爾森合并癥指數(shù)（aCCI）對(duì)MDS 患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019 年4 月至2022 年6 月在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院及合作醫(yī)院血液內(nèi)科就診的121 例MDS 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合MDS的最低診斷標(biāo)準(zhǔn)，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值＜1.8×109/L，血紅蛋白＜100 g/L，血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L；（2）診斷分型基于世界衛(wèi)生組織（WHO）2016 年修訂的標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）相關(guān)信息大量缺失；（3）隨訪不滿1 年失訪。本研究經(jīng)浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 方法 收集患者臨床資料，包括性別、年齡、確診日期、隨訪時(shí)間、死亡時(shí)間、既往病史，初診時(shí)的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、骨髓原始細(xì)胞、染色體核型。應(yīng)用梅斯醫(yī)學(xué)計(jì)算器對(duì)患者臨床資料進(jìn)行aCCI 評(píng)分[3]，以aCCI 評(píng)分中位數(shù)作為截?cái)嘀?，將患者分為低分組（aCCI≤3 分）和高分組（aCCI ＞3 分）。采用骨髓增生異常綜合征修訂國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS-R）評(píng)分[2]對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)評(píng)分結(jié)果對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分組。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 通過SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料比較應(yīng)用2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q）表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)；使用Kaplan-Meier 方法估計(jì)總生存期（OS），使用log-rank 檢驗(yàn)；生存分析使用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者特征 121 例受試者中男81 例，女40 例；中位發(fā)病年齡為66（57，72）歲；aCCI≤3 分患者85例，占70.25%。低分組和高分組性別比、骨髓原始細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05），兩組生存時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），見表1。MDS/骨髓增殖性腫瘤（MPN）7 例（5.8%)，伴原始細(xì)胞增多的MDS 1 型（MDS-EB1）40 例（33.1%），伴原始細(xì)胞增多的MDS 2 型（MDS-EB2）34 例（28.1%），伴多系病態(tài)造血的MDS（MDS-MLD）26 例（21.5%），伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞MDS（MDS-RS）5 例（4.1%），MDS伴單系病態(tài)造血（MDS-SLD）7 例（5.8%），MDS 不能分類型（MDS-U）2 例（1.7%）。2.2 生存分析 121 例患者中位生存時(shí)間為15（10，26）個(gè)月，低分組和高分組生存時(shí)間上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rank2=7.938，P ＜0.05），見圖1。根據(jù)IPSS-R 評(píng)分將研究對(duì)象分為低危組13 例（10.7%），中危組36 例（29.8%），高危組41 例（33.9%），極高危組31 例（25.6%），4 組生存時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rank2=12.049，P ＜0.05），見圖2。根據(jù)IPSSR 分組，結(jié)合aCCI 評(píng)分分組再次對(duì)生存時(shí)間進(jìn)行比較，結(jié)果顯示aCCI 對(duì)于IPSS-R 低危組和中危組患者生存時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而aCCI 對(duì)于IPSSR高危組和極高危組患者生存時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rank2=3.935、7.379，P ＜0.05），見圖3。在單變量分析中aCCI 評(píng)分、IPSS-R 分組、骨髓原始細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均是影響預(yù)后的顯著因素（均P＜0.05）；在多變量分析中，aCCI 評(píng)分（HR=1.294，95% CI 1.123 ～1.492，P ＜0.05）、IPSS-R 分組（HR=1.522，95% CI 1.183 ～1.96，P ＜0.05）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（HR=1.035，95%CI 1.008 ～1.063，P ＜0.05）與生存相關(guān)，見表2。

圖1 aCCI≤3 和aCCI ＞3 患者的生存曲線圖

圖2 IPSS-R 分組的生存曲線圖

圖3 根據(jù)IPSS-R 分組后各組間aCCI≤3 和aCCI ＞3 的生存曲線圖

表1 aCCI 低分組和高分組臨床特征比較

表2 影響生存的單因素分析和多因素分析

3 討論

MDS是以骨髓無效造血和具有向AML轉(zhuǎn)化傾向?yàn)樘卣鞯漠愘|(zhì)性強(qiáng)的疾病，2016 年WHO 在髓系腫瘤分類中正式將MDS 定義為克隆性造血干細(xì)胞腫瘤，2022 年明確強(qiáng)調(diào)了其腫瘤性質(zhì)，但目前MDS的治療相當(dāng)棘手而療效有限，仍為不可治愈的惡性血液病。針對(duì)MDS 的高度異質(zhì)性，有學(xué)者進(jìn)行了多維度的預(yù)后分層評(píng)估，尋找個(gè)體化和精準(zhǔn)治療，以改善患者的生活質(zhì)量，提高生存率[4]。IPSS-R 被認(rèn)為是MDS 預(yù)后評(píng)估的“金標(biāo)準(zhǔn)”[2]；而分子IPSS（IPSSM）增加了分子層面的預(yù)后評(píng)估[4]，有助于臨床精準(zhǔn)治療；但MDS以老年多見，存在基礎(chǔ)疾病較多，不能以一概全的方案進(jìn)行治療。有學(xué)者研究了合并癥指數(shù)對(duì)于各種腫瘤患者的生存影響[5-6]，也有很多研究證明了合并癥指數(shù)對(duì)于造血干細(xì)胞移植的影響[7-8]，而合并癥指數(shù)對(duì)MDS 的預(yù)后評(píng)估價(jià)值研究較少。合并癥指數(shù)的計(jì)算方法有很多種，查爾森合并癥指數(shù)共病指數(shù)（CCI）對(duì)于腫瘤生存分析較多，而aCCI更能反映腫瘤患者的生存相關(guān)性[9]。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，除了IPSS-R 分組對(duì)生存有明顯差異外，aCCI高分組生存時(shí)間明顯低于低分組。同時(shí)本研究在IPSS-R 預(yù)后積分系統(tǒng)基礎(chǔ)上結(jié)合aCCI 分析MDS患者的生存時(shí)間，高危組和極高危的患者aCCI高分組生存時(shí)間明顯低于低分組，這提示高危組和極高危組預(yù)后差且總體生存期較短；而低危組和中危組無明顯差異，這可能與臨床治療基本以基礎(chǔ)支持治療或單藥去甲基化治療有關(guān)，而高危組和極高危組以去甲基化聯(lián)合化療后并發(fā)癥多相關(guān)。aCCI 聯(lián)合IPSS-R 評(píng)估對(duì)于MDS 患者預(yù)后指導(dǎo)意義更高，更有助于MDS 患者的臨床管理。

本研究結(jié)果顯示，aCCI、IPSS-R、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)是影響預(yù)后的因素。中性粒細(xì)胞減少的患者治療前后容易感染導(dǎo)致錯(cuò)過更好的治療時(shí)機(jī)，疾病進(jìn)展，預(yù)后差。MDS 的治療方式主要以去甲基化治療、化療、造血干細(xì)胞移植為手段，而合并癥對(duì)于MDS 患者的治療選擇上有重要的參考價(jià)值，因此結(jié)合aCCI評(píng)分綜合評(píng)估MDS患者的病情，以采取更加個(gè)體化的治療措施，從而提高患者的生活質(zhì)量及生存時(shí)間。

然而，本研究是來自多中心的回顧性研究，許多研究對(duì)象未完成突變基因檢測(cè)，在后續(xù)的研究中筆者會(huì)加大突變基因檢測(cè)在MDS患者中的應(yīng)用推廣，進(jìn)一步分析突變基因結(jié)合aCCI 對(duì)MDS 的預(yù)后評(píng)估價(jià)值。