陳明彩，徐衛(wèi)峰

肺癌是僅次于乳腺癌的全球癌癥死亡主要原因之一[1]，也是我國致死率第一的惡性腫瘤[2]。肺癌主要包括非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）兩大類，其中為數(shù)較多的是NSCLC，而SCLC 除了少數(shù)早期患者外，大多是予以化學治療和放射治療。冠心病（CAD）是由于心肌缺血或缺氧壞死引起的一系列臨床表現(xiàn)的心血管疾病。CAD和肺癌有著共同的危險因素和相同的生物學途徑。肺癌與CAD 之間會相互影響，使病情更加復雜，增加治療難度，早期發(fā)現(xiàn)和識別CAD 或CAD 的危險因素對肺癌患者而言是必要且關(guān)鍵的。肺癌術(shù)前首先進行心臟優(yōu)化能改善患者接受抗腫瘤治療的條件，提高遠期生存率或生存質(zhì)量，減少患者的痛苦和死亡危險，但癌癥患者抗腫瘤治療導致CAD的管理是一項重大的挑戰(zhàn)。

1 肺癌與CAD 的共同危險因素

1.1 吸煙 吸煙被認為是肺癌和心血管疾病一個主要可預防的危險因素。吸煙歸因死亡的總?cè)藬?shù)中，男性死亡人數(shù)明顯高于女性，且疾病構(gòu)成中癌癥占比高達42.6%（主要為肺癌60.4%），其次就是CAD和糖尿病，而女性疾病構(gòu)成是以CAD 和糖尿病為主，肺癌處于第二位[3]。煙草及煙霧是一種有毒和致癌的混合物，煙草中的尼古丁、血栓素、一氧化碳等均能通過氧化應激損傷血管內(nèi)皮，引起血管內(nèi)皮功能障礙，導致血小板在內(nèi)皮細胞聚集，同時增加氧化低密度脂蛋白和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物含量，進而形成血栓。不僅如此，吸煙還能使血液處于高凝狀態(tài)，除了增加CAD 風險，還能加重CAD 血管的阻塞程度[4-5]。

1.2 不健康飲食 飲食習慣中，進食大量含高脂肪而低纖維的食物會增加患癌的風險，同時引起肥胖、糖尿病等增加CAD 風險。富含纖維的食物具有抗癌作用，還能減低血液中的膽固醇，減少心血管疾病的發(fā)生[6]。

2 肺癌與CAD 的共同生物學途徑

至今已有許多明確的證據(jù)表明炎癥在腫瘤發(fā)生中起著關(guān)鍵作用[7-8]，且炎癥與氧化應激反應存在密切聯(lián)系，是癌癥與CAD 的共同生物學途徑。慢性炎性細胞能夠產(chǎn)生大量的活性氧（ROS）以募集更多活化的免疫細胞，最終導致細胞增殖失調(diào)引起腫瘤前狀態(tài)。當抗氧化反應不足以對抗炎癥細胞產(chǎn)生的ROS 時，不可逆氧化損傷可能會導致癌基因和抑癌基因失調(diào)[9]。當然，ROS 在CAD 的發(fā)病機制中也發(fā)揮了巨大作用，尤其是低密度脂蛋白的氧化改變具有促進動脈粥樣硬化的功能，在從內(nèi)皮功能障礙到斑塊破裂引起心肌梗死的整個過程中產(chǎn)生關(guān)鍵作用。慢性炎癥會導致內(nèi)皮功能受損以及表達黏附分子，使得單核細胞進入內(nèi)膜下成為巨噬細胞，在吞噬脂質(zhì)后形成泡沫細胞沉積于內(nèi)膜下，并不斷發(fā)展后引起CAD。在CAD 的傳統(tǒng)危險因素中，高血壓、高血脂及高血糖均能引起炎癥介導脂質(zhì)沉積，最終形成血栓導致心肌供血不足或缺血疾病。

3 肺癌與CAD 相互作用

心血管疾病是癌癥患者的主要死亡原因之一，這兩種疾病也常發(fā)生在同一患者身上。肺癌患者在癌癥確診前可能就已存在CAD或與肺癌同時確診，但也可在肺癌確診后出現(xiàn)新確診的CAD，后者原因可能是與肺癌其本身或放化療引起的心臟副作用相關(guān)[10]。癌癥患者由于化療的心臟毒副作用增加了血管內(nèi)皮粥樣斑塊和急性血栓的形成，同時加速冠狀動脈痙攣，最終導致急性冠狀動脈綜合征，其機制包括內(nèi)皮細胞損傷、功能障礙及血小板聚集增加等。除了化療藥物對心臟有毒副作用外，放射治療也被證明會增加CAD 的風險[11]。因而術(shù)前心臟風險評估和個體化監(jiān)測有助于預防放化療后的心臟事件[12]。

4 肺癌合并CAD 的診斷

現(xiàn)今癌癥患者可以通過手術(shù)治療、放射療法和化學療法、免疫及靶向治療來延長生命，但其遠期生存率及生存質(zhì)量受治療方法的影響，其中放化療相關(guān)的心臟毒性影響至關(guān)重要。既往CAD 患者接受抗腫瘤治療后有更大概率發(fā)生治療相關(guān)的CAD 急性事件，為了早期識別診斷癌癥患者CAD，在抗腫瘤治療前進行臨床評估和必要的心肌缺血檢測是十分關(guān)鍵的[13]。目前診斷肺癌患者CAD 的方法與非癌癥患者一致，主要包括心肌標志物、心電圖、超聲心動圖、心血管CT 及冠狀動脈造影等。

4.1 心肌標志物 臨床上發(fā)現(xiàn)心肌損傷常用的心肌標志物包括肌紅蛋白（Mb）、肌鈣蛋白T（cTnT）、肌鈣蛋白（IcTnI）及肌酸激酶同工酶（CK-MB）。Mb 敏感性較高但特異性不強，CK-MB與肌鈣蛋白是心肌損傷的特異性標志物。

4.2 心電圖 常規(guī)心電圖及24 h 動態(tài)心電圖檢查操作簡單、無創(chuàng)，費用低，對于診斷CAD的參考價值高，也是臨床診斷CAD 常用的檢查手段。

4.3 超聲心動圖 除了心肌標志物及心電圖外，超聲心動圖也能為CAD診斷及預后提供有利的價值。斑點追蹤超聲心動圖作為非侵入性檢查手段，可以識別微小的心肌損傷定位缺血區(qū)域，并在預測CAD方面能夠提供一個良好的結(jié)果[14]。

4.4 心血管CT 冠狀動脈鈣化（CAC）是CAD 的特異性標志物，非侵入性的CT 冠脈造影對冠狀動脈的鈣化有著較高的敏感度，成為可疑CAD患者的一線檢查方法[15-16]。冠狀動脈CT 血管造影術(shù)可以識別高危斑塊及量化斑塊負荷，是一種有效的非侵入性影像學檢查方式，其陰性結(jié)果在診斷CAD中有很大的價值，正逐漸成為診斷CAD 的一線方法[17]，可以避免不必要的侵入性檢查，適用于疑似非ST段抬高心?；颊?。

4.5 冠狀動脈造影 近些年冠狀動脈造影在臨床中的應用與日俱增，對CAD的診斷及治療起著巨大作用，是診斷CAD 的“金標準”。冠狀動脈造影結(jié)合血管內(nèi)超聲（IVUS）以及光學相干斷層成像（OCT）技術(shù)的發(fā)展使得病變更加可視化[18]，但冠狀動脈造影是有創(chuàng)檢查手段，存在一些并發(fā)癥可能，如橈動脈閉塞等。

5 肺癌合并CAD 的治療

癌癥患者CAD 風險增加主要原因包括肺癌和CAD 有共同的風險因素，抗腫瘤治療相關(guān)的心血管毒性作用以及肺癌本身誘導的促炎癥反應和血液高凝狀態(tài)。臨床對于CAD 的治療方式主要有藥物保守治療、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）及冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG），其中CABG 包括體外循環(huán)旁路移植術(shù)（CPB-CABG）和非體外循環(huán)不停跳冠狀動脈旁路移植術(shù)（OPCBG）兩種方式。

5.1 CAD 患者新確診肺癌的治療 既往患有CAD且新確診為肺癌患者CAD 治療使用藥物保守治療更合適。在耐受且無禁忌的情況下給予中等度用藥，類似于預防CAD 是合理的，而有急性冠脈綜合征（ACS）的患者給予高強度或者最大耐受劑量的他汀類藥物[19]。肺癌患者的CAD 具有特殊性，患有CAD的肺癌患者肺癌術(shù)后并發(fā)癥風險會增加。既往行PCI的CAD 患者行肺癌手術(shù)時，圍術(shù)期使用抗血小板治療不會增加死亡率，但會增加出血風險[20]。但也有研究認為術(shù)前予以停用抗血小板治療是安全的[21]。對于既往接受CABG 的患者行肺癌手術(shù)較未接受CABG 的患者術(shù)后出血風險翻倍，另外需面臨移植血管粘連的難題，這大大增加了手術(shù)的難度[22]。

5.2 肺癌患者新確診CAD的治療 CAD的治療基石是他汀類藥物和抗血小板藥物?；熞餋AD的初始治療策略是藥物治療[23]，放療患者預防性使用他汀類藥物是有好處的，但放療通常引起多支冠狀動脈彌漫性病變，且好發(fā)于近端或開口處，最終需要經(jīng)皮冠狀動脈介入治療或冠狀動脈旁路移植術(shù)干預治療[19]。

慢性穩(wěn)定性CAD 患者建議通過藥物治療控制癥狀，而急性冠狀動脈綜合征患者需進行冠狀動脈血運重建，因CABG 的手術(shù)難度較大而常選擇介入治療，使用球囊擴張和支架置入。大多癌癥患者只要有介入治療的臨床指征，都可接受微創(chuàng)的冠狀動脈血管成形術(shù)[24]。但不論既往診斷還是目前診斷肺癌的患者住院死亡率風險較高，若是發(fā)生轉(zhuǎn)移，PCI術(shù)后預后較差及并發(fā)癥風險增加[25]。

5.3 同時確診肺癌與CAD 患者的治療 同時確診早期肺癌和CAD的患者通常需要多學科協(xié)作治療。對于需要手術(shù)的早期肺癌和CAD患者，治療方案也有同期手術(shù)和分期手術(shù)的不同選擇，各有其利弊。若是選擇分期治療，患者需要接受兩次手術(shù)，治療時間就會延長，且費用負擔也會增加，但手術(shù)風險較同期手術(shù)低[26]。分期手術(shù)：（1）先行心臟疾病手術(shù)，那么惡性腫瘤的延期治療可能會引起癌癥進展的風險[27]，以及免疫功能的降低，增加隨后惡性腫瘤手術(shù)的并發(fā)癥。但也有研究指出延期肺癌切除手術(shù)并不會增加腫瘤的進展風險[28]。（2）先行惡性腫瘤手術(shù)，圍術(shù)期冠狀動脈的損傷會加重心肌缺血和心功能不全，增加圍術(shù)期死亡率[29]。另外，多項研究表明同期行非體外循環(huán)冠狀動脈旁路移植術(shù)和肺切除術(shù)是安全可行的[30-33]。

5.3.1 分期治療 同時確診早期肺癌和CAD 的患者可選擇分期治療。但對于分期治療先行PCI 方案，尤其是藥物洗脫支架，術(shù)后通常需要強化抗血小板治療3 ～6 個月，甚至12 個月[30]。藥物洗脫支架不常用于肺癌手術(shù)，由于雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）通常需要6 個月時間，而金屬裸支架DAPT 周期最短可縮至1 個月[28]。一項回顧性研究顯示，對支架置入術(shù)后患者行NSCLC手術(shù)，不良心臟事件的增量風險在支架置入后的最初6 個月最高，故在支架置入6 個月后行肺癌手術(shù)最為有利[31]。此外PCI 術(shù)后6 周內(nèi)行腫瘤切除術(shù)的術(shù)后主要并發(fā)癥是心肌缺血，因此建議兩次手術(shù)時間間隔至少3 個月。另外一種替代方法是先行CABG，術(shù)后1 ～3 個月后再行腫瘤切除術(shù)[34]。目前對于CAD 合并肺癌的分期治療的選擇策略更傾向于先行PCI 或CABG 后行肺癌切除術(shù)。雖然肺癌患者確診后需要盡早行手術(shù)治療，避免引起惡性腫瘤病情進展，但惡性腫瘤本身可引起血液高凝狀態(tài)和慢性炎癥反應，也會加重CAD，在未穩(wěn)定心臟疾病的情況下行肺癌切除術(shù)可能會導致圍術(shù)期出現(xiàn)致命性并發(fā)癥[29]。

5.3.2 同期治療 隨著外科手術(shù)的發(fā)展，同期手術(shù)的治療手段已經(jīng)逐漸成熟，其優(yōu)點是減少患者治療的周期及費用負擔[32]。同期手術(shù)一般先行CABG（包括CPB-CABG 和OPCABG），它是最無菌的手術(shù)，可以確保術(shù)中有足夠的冠狀動脈血供，以避免術(shù)中冠狀動脈疾病和心臟功能障礙[29，32，34]，提高后續(xù)肺葉切除的安全性。CAD 合并肺癌的同期手術(shù)，一般建議行OPCABG。CPB 需要全身肝素化，會引起血小板功能障礙，增加出血、全身性炎癥反應綜合征、肺水腫和腫瘤細胞擴散的風險，一般用于特殊疾病[34]。也有研究指出OPCABG 是降低術(shù)后出血風險的一種方法[33，35]。

6 總結(jié)及展望

肺癌是我國發(fā)病率及致死率最高的惡性腫瘤，盡管肺癌的治療手段提高了患者的生存率，但肺癌合并CAD 患者的預后受其嚴重影響，這與肺癌和CAD 相同的危險因素，增加CAD 的風險相關(guān)。癌癥患者的CAD 管理是一個難題，早期識別及診斷CAD 顯得尤為重要，抗腫瘤治療前進行心臟評估及優(yōu)化也不可或缺。肺癌患者的CAD 及抗腫瘤治療需要經(jīng)過多學科討論和多中心合作，提供個體化方案，更重要的是在科學研究上探索更多抗腫瘤治療相關(guān)心臟毒性的機制，這對于積極預防肺癌患者發(fā)生心血管疾病至關(guān)重要。