何鮮艷，高曉峰，周波，金龐

精神分裂癥具有高自殺率、高致殘率及高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)，給患者及家庭帶來巨大的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)[1]。認(rèn)知功能障礙是精神分裂癥常見的臨床表現(xiàn)之一，其發(fā)生機(jī)制尚未明確，可能與免疫功能異常、炎性反應(yīng)過度激活、社會心理因素、遺傳因素及神經(jīng)生化病理等有關(guān)[2]。研究證實(shí)，腸道菌群紊亂與炎癥性腸病、肥胖、糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)[3]，也可導(dǎo)致認(rèn)知功能損害、阿爾茨海默病、抑郁焦慮等神經(jīng)精神心理疾病[4]。鑒于此，本研究擬探討首發(fā)精神分裂癥患者腸道菌群與認(rèn)知功能的關(guān)系，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018 年4 月至2020 年4 月衢州市第三醫(yī)院收治的首發(fā)精神分裂癥患者60 例（觀察組），納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18 ～60 歲；（2）符合ICD-10 中精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，患者陽性和陰性癥狀評定量表（PANSS）總分≥60 分。（3）入組后能夠按照醫(yī)囑服藥，且完成定期隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）由軀體性疾病、腦器質(zhì)性病變（腦卒中、腦腫瘤）、病毒性腦炎等引發(fā)的精神神經(jīng)癥狀者；（2）存在自殘或自殺傾向、藥物或酒精濫用者；（3）哺乳期或妊娠女性；（4）伴有嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能不全者；（5）合并糖尿病、高血壓病及急慢性感染性疾病者；（6）1 個(gè)月接受過抗生素或微生態(tài)制劑治療者。同期選擇來本院體檢的健康人60 例設(shè)為對照組。所有研究對象均簽署知情同意書，本研究獲得衢州市第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

觀察組男28 例，女32 例；年齡25 ～58 歲，平均（36.5±9.6）歲；平均病程（13.54±4.50）個(gè)月；受教育年限（12.87±3.45）年。對照組男26 例，女34 例；年齡22 ～59 歲，平均（37.4±10.1）歲；受教育年限（13.12±3.70）年。兩組性別、年齡及受教育年限差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）。

1.2 方法 對觀察組患者行非典型抗精神病藥物治療，予口服利培酮片（西安楊森制藥有限公司，規(guī)格：1 mg/片，國藥準(zhǔn)字：H20010309），以0.5 ～1 mg/d的起始劑量口服，在服藥1 ～2 周后以4 mg/d 的劑量維持治療，療程為12 周。

1.3 認(rèn)知功能評定 采用認(rèn)知功能成套測驗(yàn)（MCCB）[6]受試者的認(rèn)知功能，該量表涉及10 個(gè)測評條目，涵蓋了7 個(gè)維度，分別為信息處理速度、注意警覺性、工作記憶、語言學(xué)習(xí)和記憶、視覺學(xué)習(xí)和記憶、推理問題解決、社會認(rèn)知。

1.4 腸道菌群計(jì)數(shù)測定 取患者新鮮糞便0.5 g，10倍稀釋，稀釋后糞便（10l）實(shí)施雙歧桿菌、擬桿菌和乳酸桿菌培養(yǎng)，在菌落培養(yǎng)48 h后計(jì)算菌落數(shù)，培養(yǎng)菌群在經(jīng)過生化鑒定以及革蘭染色測定，最終得出菌群數(shù)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS19.0 軟件分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson 分析。P ＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前MCCB 評分及腸道菌群計(jì)數(shù)比較 治療前，兩組MCCB 評分中信息處理速度、注意警覺性、工作記憶、語言學(xué)習(xí)和記憶、視覺學(xué)習(xí)和記憶、推理問題解決及社會認(rèn)知評分，腸道菌群中雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌、乳酸桿菌/擬桿菌及雙歧桿菌/擬桿菌計(jì)數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

2.2 觀察組治療前后MCCB 評分及腸道菌群計(jì)數(shù)比較 與治療前相比，治療后觀察組信息處理速度、注意警覺性、工作記憶、語言學(xué)習(xí)和記憶、視覺學(xué)習(xí)和記憶、推理問題解決及社會認(rèn)知評分，乳酸桿菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌/擬桿菌、雙歧桿菌/擬桿菌比值均明顯增加，而擬桿菌計(jì)數(shù)明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05），見表2。

表2 觀察組治療前后MCCB 評分及腸道菌群計(jì)數(shù)的比較

2.3 腸道菌群計(jì)數(shù)與MCCB 各維度評分的相關(guān)性分析 擬桿菌計(jì)數(shù)與MCCB 各維度評分均呈負(fù)相關(guān)（均P ＜0.05），乳酸桿菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌/擬桿菌、雙歧桿菌/擬桿菌比值與各維度評分均呈正相關(guān)（均P ＜0.05），見表3。

表3 腸道菌群計(jì)數(shù)與MCCB 各維度評分相關(guān)性分析

3 討論

腸道菌群及其代謝產(chǎn)物對機(jī)體的免疫機(jī)能、細(xì)胞分化和增殖、組織器官發(fā)育、營養(yǎng)代謝等具有重要營養(yǎng)。人體腸道菌群主要由專性厭氧菌組成，包括真桿菌屬、梭桿菌屬、雙歧桿菌屬及擬桿菌屬等[7]。乳酸桿菌是一種堿性厭氧菌，與雙歧桿菌一起被稱為有益菌，而擬桿菌則屬屬于條件致病菌，前兩者可促進(jìn)人體發(fā)育、改善和維持免疫功能、提高腸道消化吸收的功能，維持腸道內(nèi)正常菌群之間的平衡，還能抑制腸道病原菌的定植于生長[8]。擬桿菌屬于條件致病菌，在調(diào)控營養(yǎng)物質(zhì)吸收、免疫應(yīng)答及腸道菌群平衡中具有關(guān)鍵作用。當(dāng)腸道正常的微生態(tài)屏障被破壞后，可誘發(fā)腸道內(nèi)源性感染，導(dǎo)致機(jī)體免疫失衡和腸道菌群紊亂[9]。

研究顯示，腸道菌群在調(diào)控情感和中樞神經(jīng)功能和發(fā)育方面發(fā)揮了不可替代的作用[10]。隨著腸道菌群與大腦之間的緊密關(guān)系的研究不斷推進(jìn)，既往的單向調(diào)節(jié)軸“腸-腦軸”學(xué)術(shù)理論亦被豐富完善為雙向調(diào)節(jié)軸“菌群-腸-腦軸”[11]。腸道菌群和相關(guān)代謝產(chǎn)物能夠通過免疫、內(nèi)分泌、神經(jīng)通路將大腦與腸道聯(lián)系在一起，參與了大腦中樞系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié)和發(fā)育。同時(shí)，神經(jīng)系統(tǒng)亦能借助于上述雙向調(diào)節(jié)軸通路來影響腸道菌群的計(jì)數(shù)和組成比例。最新的研究結(jié)果已經(jīng)證實(shí)了，腸道菌群通過“菌群-腸-腦軸”雙向軸失衡參與了多發(fā)性硬化癥、阿爾茲海默癥、帕金森病、自閉癥、抑郁癥、焦慮癥、多動癥及雙相情感障礙等諸多精神神經(jīng)疾病的發(fā)病[12-13]。當(dāng)益菌減少、條件致病菌相對增多時(shí)，腸道菌群紊亂，導(dǎo)致大量內(nèi)毒素分泌釋放引起包括大腦神經(jīng)中樞等全身多臟器的損害。此外，腸道有益菌與致病菌比例失衡，還能通過神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)，引起-氨基丁酸、5-羥色胺、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)分泌的失調(diào)，導(dǎo)致精神分裂癥的發(fā)生以及認(rèn)知功能的障礙。有研究表明，腸道菌群失調(diào)還能誘發(fā)氧化應(yīng)激與全身微炎癥反應(yīng)[11，13]，而炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激則能導(dǎo)致認(rèn)知功能的損害[14-15]。另有研究證實(shí)，給予益生菌制劑輔助治療認(rèn)知功能障礙患者，不僅可顯著調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)腸道菌群，還能提高認(rèn)知功能。

本研究結(jié)果顯示，觀察組MCCB 各維度評分，乳酸桿菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌/擬桿菌、雙歧桿菌/擬桿菌比值均低于對照組，擬桿菌計(jì)數(shù)高于對照組（均P ＜0.05）。提示精神分裂癥患者認(rèn)知功能損害與腸道菌群紊亂和比例失調(diào)較為普遍，尤其是后者可能參與了精神分裂癥的發(fā)病。本研究觀察組MCCB各維度評分較治療前均有顯著增加，同時(shí)在腸道菌群變化中，乳酸桿菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌/擬桿菌、雙歧桿菌/擬桿菌在治療后顯著增加，而擬桿菌計(jì)數(shù)明顯降低（均P ＜0.05）。提示隨著治療干預(yù)的實(shí)施，患者認(rèn)知功能與腸道菌群均有改善，且兩者改善的方向是一致的。Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，擬桿菌與認(rèn)知功能MCCB 量表各維度呈負(fù)相關(guān)，而乳酸桿菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌/擬桿菌、雙歧桿菌/擬桿菌比值與各維度呈正相關(guān)。提示腸道菌群紊亂與比例失調(diào)與認(rèn)知功能損害具有相關(guān)性，且有益菌有利于認(rèn)知功能的改善，而條件致病菌可加重認(rèn)知功能的損害。

綜上所述，腸道菌群紊亂在精神分裂癥患者中較為普遍，且可能參與了精神分裂癥的發(fā)病以及認(rèn)知功能的損害。