張世寬 朱旭出

氣道黏液分泌過多是慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支氣管哮喘(哮喘)、支氣管擴(kuò)張癥、肺囊性纖維化和其他慢性氣道炎癥性疾病的重要病理生理學(xué)和臨床表現(xiàn)[1]。最近研究表明,炎癥和氧化應(yīng)激與慢性氣道炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān),并與臨床結(jié)果密切相關(guān),并且它們引發(fā)腺體和細(xì)胞過度產(chǎn)生和分泌黏液[2]。美國(guó)胸科學(xué)會(huì)、歐洲呼吸學(xué)會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)中國(guó)胸科學(xué)會(huì)已正式認(rèn)識(shí)到氣道黏液分泌過多在常見呼吸系統(tǒng)疾病中起著重要作用。降低與氣道黏液分泌過多相關(guān)的死亡和其他并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)意味著詳細(xì)探索其發(fā)病機(jī)制。氣道黏液分泌過多可阻塞呼吸道腔,限制氣流,加速肺功能下降[3]。同時(shí),炎癥反應(yīng)會(huì)損害纖毛清除黏液,去除肺泡表面活性物質(zhì)(如表面活性劑),并改變黏液的生物物理性質(zhì)。這可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)性氣道感染,導(dǎo)致進(jìn)一步的氣道阻塞和重塑,從而產(chǎn)生惡性循環(huán)。目前的證據(jù)支持慢性炎癥導(dǎo)致黏液分泌過多的觀點(diǎn),然后在慢性氣道炎癥性疾病中發(fā)揮作用。支氣管擴(kuò)張癥是一種常見的慢性肺部疾病,其特征為異質(zhì)性臨床特征和結(jié)局。在歐洲和北美,支氣管擴(kuò)張癥的患病率從67/100000到566/100000不等,而在中國(guó),則高達(dá)1200/100000,從而帶來了嚴(yán)重且不斷增長(zhǎng)的經(jīng)濟(jì)健康負(fù)擔(dān)[4]。在支氣管擴(kuò)張癥的整個(gè)穩(wěn)定階段,仍有慢性咳嗽、膿痰、呼吸困難和其他臨床癥狀,以及肺外癥狀,包括疲乏、失眠、便秘或腹瀉。中醫(yī)已被證明能夠緩解臨床癥狀,每年降低急性加重的頻率,并改善支氣管擴(kuò)張癥穩(wěn)定期患者的生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取新鄉(xiāng)新華醫(yī)院2020年1月收治的支氣管擴(kuò)張癥穩(wěn)定期氣道黏液高分泌狀態(tài)患者66例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組,各33例。研究開展前統(tǒng)計(jì)處理2組基本資料,其中男女比例為5∶6(研究組)和16∶17(對(duì)照組);年齡35～60歲,平均年齡分別為(39.58±4.56)歲(研究組)、(40.23±5.04)歲(對(duì)照組)?；A(chǔ)統(tǒng)計(jì)學(xué)資料P>0.05,有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)符合中國(guó)專家共識(shí)的支氣管擴(kuò)張癥診斷標(biāo)準(zhǔn)和英國(guó)胸科學(xué)會(huì)2010年發(fā)布的非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張癥指南[5];18～70歲;處于支氣管擴(kuò)張癥的穩(wěn)定階段,3周內(nèi)無急性加重;支氣管擴(kuò)張癥急性加重的頻率每年≤3次;簽署知情同意書。根據(jù)《中醫(yī)疾病診斷及治療效果標(biāo)準(zhǔn)》[6],結(jié)合支氣管擴(kuò)張癥中醫(yī)證候辨證規(guī)則的研究文獻(xiàn),建立了中醫(yī)證候分辨診斷標(biāo)準(zhǔn)。主要包括肺脾虛綜合征、氣陰虛綜合征、痰熱阻塞性肺綜合征。2個(gè)主要癥狀或2個(gè)以上同時(shí)出現(xiàn)相應(yīng)舌頭和脈搏體征的癥狀可構(gòu)成每位患者的中醫(yī)綜合征。

1.3 方法對(duì)照組予口服羅紅霉素氨溴索片(廠家:山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司;國(guó)藥準(zhǔn)字 H20150018;規(guī)格:羅紅霉素150 mg,鹽酸氨溴索30 mg)。每次1片,每日2次。研究組在其基礎(chǔ)上口服小劑量蒼麻丸,由麻黃3 g,蒼術(shù)12 g,桔梗10 g,萊菔子10 g等組成,每天1次,每次9 g。2組患者均治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)分析2組患者臨床療效(分為顯效:呼吸困難評(píng)分恢復(fù)正常,痰液量大大減少,臨床癥狀消失或基本消失;顯效:呼吸困難評(píng)分降低大于50%,痰液量有所減少,臨床癥狀部分消失;無效:治療后無明顯改變)、呼吸困難評(píng)分(根據(jù)mMRC呼吸問卷調(diào)差表,分為0～4分,4分:呼吸困難嚴(yán)重,穿衣出現(xiàn)氣短;3分:100 m左右平地行走需停下休息;2分:平地行走時(shí)間少于同齡人,需停下休息;1分:步行爬坡、快走出現(xiàn)氣短;0分:正常完成行走及運(yùn)動(dòng),無明顯呼吸困難)、24 h痰液量(測(cè)量24 h痰液量,單位:ml)、生活質(zhì)量(參考SGRQ量表,以活動(dòng)受限、呼吸癥狀及疾病影響3個(gè)維度進(jìn)行評(píng)價(jià),分值0～100分,分值越低顯示生活質(zhì)量越高)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床總有效率對(duì)比研究組臨床總有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床總有效率對(duì)比 (例,%)

2.2 2組患者呼吸困難評(píng)分對(duì)比研究組呼吸困難評(píng)分低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者呼吸困難評(píng)分對(duì)比 (分,

2.3 2組患者24 h痰液量及生活質(zhì)量對(duì)比研究組24 h痰液量少于對(duì)照組,且生活質(zhì)量評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者24 h痰液量及生活質(zhì)量對(duì)比 (例,

3 討論

黏液是上皮內(nèi)膜的正常分泌產(chǎn)物,含有分泌的水、糖、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、礦物質(zhì)和黏蛋白。黏蛋白是一組蛋白質(zhì),是黏液中最重要的成分,MUC5AC和MUC5B是黏液中的2種主要黏蛋白,前者是來自表面黏液或杯狀細(xì)胞的主要凝膠形成黏蛋白,后者是來自黏膜下腺體的主要分泌性聚合物蛋白。在正常情況下,分泌到氣道中的黏液可以保護(hù)氣道并滋潤(rùn)空氣。在許多類型的應(yīng)激條件下,包括吸煙、感染、致病因素和氧化應(yīng)激,氣道內(nèi)襯的細(xì)胞會(huì)分泌許多傳染因子,導(dǎo)致氣道分泌細(xì)胞肥大和高腳杯細(xì)胞增生,伴有黏液分泌過多、哮喘和支氣管擴(kuò)張癥涉及氣道黏液分泌過多和睫狀體功能障礙。在呼吸道疾病中,由香煙煙霧和其他刺激物引起的炎癥反應(yīng),加上氧化應(yīng)激,會(huì)損傷氣道上皮細(xì)胞并刺激黏液分泌過多。在支氣管哮喘中,氣道中黏蛋白成分MUC5AC和MUC5B分泌過多以及上皮損傷,導(dǎo)致纖毛細(xì)胞脫落,杯狀細(xì)胞增生和黏膜下腺體肥大,所有這些都最終導(dǎo)致氣道黏液分泌過多。在支氣管擴(kuò)張癥中,支氣管腔的不可逆擴(kuò)張會(huì)損害黏液清除,并允許細(xì)菌定植于氣道[7]。細(xì)菌分泌的毒素釋放首先導(dǎo)致病原體相關(guān)分子模式和危險(xiǎn)相關(guān)分子模式的激活以增加炎癥;這種炎癥反過來刺激杯細(xì)胞增生和化生,導(dǎo)致氣道黏液分泌過多。各種類型的刺激,如吸煙誘導(dǎo)大量產(chǎn)生活性氧和蛋白酶,激活表皮生長(zhǎng)因子受體,Toll受體和其他受體,從而觸發(fā)多種信號(hào)通路導(dǎo)致過量粘蛋白的合成和分泌,從而導(dǎo)致氣道黏液分泌過多。通過這種方式,炎癥、氧化應(yīng)激、蛋白酶失衡、膽堿能神經(jīng)功能障礙和其他病理生理機(jī)制可以影響氣道黏液分泌過多的風(fēng)險(xiǎn)。這種黏液分泌過多可影響支氣管擴(kuò)張和其他常見呼吸道疾病的臨床表現(xiàn)。

在中醫(yī)中,穩(wěn)定型支氣管擴(kuò)張癥的主要綜合征是氣陰兩虛、肺脾氣虛和痰熱綜合征。因此,基本的治療原則通過補(bǔ)氣,滋陰,醒脾,祛除痰和清熱來增強(qiáng)身體的抵抗力。有學(xué)者認(rèn)為“痰熱”綜合征是支氣管擴(kuò)張癥最常見的臨床綜合征[8],因此表明痰熱是治療支氣管擴(kuò)張癥的主要矛盾。一般已知支氣管擴(kuò)張癥患者主要咳出黃痰,易發(fā)生咯血。雖然建議使用清熱和化痰藥物,或降血和止血藥物,但應(yīng)謹(jǐn)慎使用補(bǔ)品或加溫藥物,以避免熱量和痰液的進(jìn)一步增加。也有研究認(rèn)為,清除濕熱的藥物無論處于支氣管擴(kuò)張癥急性加重或穩(wěn)定階段,均應(yīng)給藥[9]。然而,根據(jù)中醫(yī)理論,這種藥物不應(yīng)過度使用或長(zhǎng)期使用,因?yàn)閾?dān)心苦甘會(huì)傷害陰,寒冷會(huì)破壞胃,從而傷害脾臟并抑制氣的運(yùn)動(dòng)。雖然增強(qiáng)機(jī)體抵抗力和祛除痰通常被認(rèn)為是穩(wěn)定支氣管擴(kuò)張癥的2種治療原則,但在這個(gè)階段,關(guān)于中醫(yī)消熱的作用和過程一直存在爭(zhēng)議。培養(yǎng)物中發(fā)現(xiàn)的微生物包括銅綠假單胞菌和其他革蘭氏陰性和革蘭氏陽(yáng)性微生物(程度較小),與疾病進(jìn)展、支氣管擴(kuò)張癥的不良臨床結(jié)局以及驅(qū)動(dòng)氣道中中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥有關(guān)。大多數(shù)清熱解毒傳統(tǒng)中藥已被臨床或體外實(shí)驗(yàn)證明具有一定的抗菌作用。支氣管擴(kuò)張癥患者中,大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素可以幫助緩解支氣管擴(kuò)張癥患者的癥狀加重。羅紅霉素(150 mg,每日1次)和氨溴索的組合可以改善疾病穩(wěn)定期的支氣管擴(kuò)張和呼吸困難評(píng)分。

本文結(jié)果中,研究組臨床總有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;研究組呼吸困難評(píng)分低于對(duì)照組;研究組24 h痰液量少于對(duì)照組,且生活質(zhì)量評(píng)分高于對(duì)照組。研究中使用的藥物中包括了大環(huán)內(nèi)酯類藥物,有助于逆轉(zhuǎn)支氣管擴(kuò)張癥患者肺部癥狀的惡化。大環(huán)內(nèi)酯類藥物可推薦長(zhǎng)期用于一些有嚴(yán)重氣道黏液分泌過多癥狀的支氣管擴(kuò)張癥患者;這些患者受益于化合物作為抗生素和免疫調(diào)節(jié)劑的雙重作用。本研究在綜合征分化基礎(chǔ)上交替應(yīng)用個(gè)體化煎劑和個(gè)體化清熱藥去除,在大多數(shù)患者中取得了良好的臨床效果,提示在支氣管擴(kuò)張癥的穩(wěn)定階段,在治療的全過程中沒有必要使用清熱藥物,可以考慮間歇性使用。這對(duì)于降低清熱藥物的潛在不良作用以及中藥成本具有一定的臨床參考價(jià)值。個(gè)體化治療應(yīng)始終應(yīng)用于臨床實(shí)踐,對(duì)于有重度痰熱綜合征或容易發(fā)生咯血的支氣管擴(kuò)張癥患者,仍應(yīng)使用大劑量或長(zhǎng)期使用清熱藥物。支氣管擴(kuò)張癥最常見的中醫(yī)綜合征類型是痰和熱阻塞肺部,表明痰和熱是支氣管擴(kuò)張癥發(fā)病機(jī)制的重要因素。研究發(fā)現(xiàn),雖然清熱藥物的作用毋庸置疑,但對(duì)清熱藥物在混合缺乏和過量條件下的應(yīng)用規(guī)律以及支氣管擴(kuò)張癥穩(wěn)定期的個(gè)體差異缺乏深入的循證醫(yī)學(xué)研究,根據(jù)學(xué)者在支氣管擴(kuò)張癥穩(wěn)定階段的臨床經(jīng)驗(yàn),傾向于加強(qiáng)身體抵抗力,同時(shí)牢記清除肺部的痰[10]。有學(xué)者認(rèn)為,支氣管擴(kuò)張引起的虛弱起源是由患者氣陽(yáng)虛弱主導(dǎo)的,痰本質(zhì)上是濕痰,屬于陰邪[11]。連續(xù)應(yīng)用清熱藥物可能引起胃腸道反應(yīng),也具有潛在的肝腎毒性。本研究的結(jié)果在一定程度上削弱了清熱藥物在支氣管擴(kuò)張癥穩(wěn)定期的作用和定位。根據(jù)中醫(yī)理論,長(zhǎng)期應(yīng)用清熱藥可能導(dǎo)致因苦寒而胃部受損,氣的運(yùn)動(dòng)受阻,苦甘導(dǎo)致陰的損傷等。然而,由于痰和熱在支氣管擴(kuò)張癥的穩(wěn)定階段仍然存在,因此在支氣管擴(kuò)張癥的穩(wěn)定階段需以藥物持續(xù)作用。本研究中小劑量蒼麻丸應(yīng)用促使患者痰液量減少,藥丸中麻黃配伍蒼術(shù),麻黃助肺宣達(dá)降調(diào)、辛溫通陽(yáng),蒼術(shù)燥濕健脾、苦溫,二者聯(lián)用達(dá)到行表里之濕、通利小便祛濕等目的,同時(shí)具有肺脾調(diào)暢的氣化功能,達(dá)到標(biāo)本同治效用。而丸中萊菔子辛溫,可化痰、行氣、消導(dǎo),起到化痰祛濕效用,且祛邪不傷正,性味平和,與桔梗配伍,宣暢肺脾氣機(jī),一升一降,理氣化滯,可助胃氣不行,消食導(dǎo)滯等,以此小劑量長(zhǎng)期服用,每日1次,進(jìn)而增加治療安全性。

綜上,通過對(duì)支氣管擴(kuò)張癥穩(wěn)定期氣道黏液高分泌狀態(tài)患者實(shí)施小劑量的蒼麻丸治療取得良好成效,可減少痰液,提高生活質(zhì)量,改善呼吸困難。