李 芳 姚玉華

卵巢儲備功能是指卵巢內(nèi)存留卵泡的數(shù)量和質(zhì)量,代表了卵皮質(zhì)區(qū)卵泡生長發(fā)育形成受精卵母細胞的能力,是測定女性生育能力的重要標志[1]。卵巢儲備功能下降(Diminished ovarian reserve, DOR)則是指卵泡的數(shù)量與質(zhì)量降低,出現(xiàn)月經(jīng)周期紊亂,甚至閉經(jīng)等一系列臨床癥狀,導致生育能力減弱,最終可能進展為卵巢早衰[2]。研究發(fā)現(xiàn),隨著人們生活方式和習慣的改變,DOR 的發(fā)病率逐年攀升并有年輕化趨勢,DOR 導致的不孕發(fā)生率已達 10%[3,4]。目前,臨床上西醫(yī)治療一般應用激素,但激素治療周期較長,導致藥物不良反應率提高,甚至會增加癌癥的患病率,并且激素治療效果會因個體差異存在效果的不同[5,6]。中醫(yī)藥在臨床治療 DOR 中展現(xiàn)出了獨特的優(yōu)勢。中醫(yī)藥歷史悠久,在治療 DOR 方面展現(xiàn)出了“簡、便、效、廉”的特點,且不良作用小,能多環(huán)節(jié)、多途徑整體治療 DOR 值得臨床推廣應用。故本文就近 5 年中醫(yī)中藥治療卵巢儲備功能低下的研究進展進行綜述。

1 DOR的病因病機

根據(jù) DOR 的臨床表現(xiàn),可將其歸為中醫(yī)學“月經(jīng)過少、閉經(jīng)、血枯、不孕”等范疇[7]。目前,大多數(shù)醫(yī)家認為此病發(fā)生的主要原因是五臟功能失調(diào),其中又以腎虛為本,涉及肝脾等臟腑[8]。正如《素問·上古天真論》中記載:“女子七歲,腎氣盛,齒更發(fā)長;二七而天癸至,任脈通,太沖脈盛,月事以時下,故有子”,中醫(yī)指出腎藏精,主生殖,任通沖盛,兩精相搏,方可受孕,認為腎氣虧虛是導致 DOR 的主要原因。肝腎精血同源,脾為后天之本,氣血生化之源,若脾臟受損,氣血生化乏源,則氣血不暢,月經(jīng)無法按時來潮,導致 DOR 的發(fā)生?！皼_為血海,任主胞胎”,《臨證指南醫(yī)案》指出:“女子以肝為先天”。肝藏血,主疏泄,可調(diào)節(jié)沖任二脈,有助于月經(jīng)的正常來潮,女子方可正常受孕。古代醫(yī)家李東垣曰:“脾為生化之源,心統(tǒng)諸經(jīng)之血,心脾平和,則經(jīng)候如?！?。說明女性的月經(jīng)正常與否不僅與脾密切相關(guān),心的功能正常亦十分重要,心腎相交,陰陽交合方能消長轉(zhuǎn)化,月經(jīng)方能正常。《萬氏女科·調(diào)經(jīng)章》記載:“婦人女子閉經(jīng)不行,憂愁思慮……氣郁血滯而經(jīng)不行者”。指出瘀血是 DOR 的重要病因,瘀血不僅是 DOR 的致病因素,同時又是病理產(chǎn)物,氣滯血瘀會導致月經(jīng)不調(diào),說明瘀血與月經(jīng)病有密切關(guān)系。綜上所述,腎虛是 DOR的基礎(chǔ)病機,同時夾雜血瘀、肝氣郁滯或心脾虛弱等重要因素。

2 名家經(jīng)驗

現(xiàn)代醫(yī)家多從腎虛角度論治 DOR,兼顧肝、脾等方面,并根據(jù)臨床經(jīng)驗自擬經(jīng)驗方,在臨床治療中收獲了滿意效果。馬紅霞教授指出 DOR 性不孕癥與腎、肝、脾三臟有密切關(guān)系,其主要病因病機腎虛和肝郁脾虛,其中又以腎虛為本,以補腎養(yǎng)精、疏肝健脾為治則,自擬補腎養(yǎng)精方加減聯(lián)合針灸治療,在治療中注重調(diào)節(jié)情志,并指導患者的飲食起居,收獲了顯著療效[9]。胡國華教授將 DOR 的病因病機總結(jié)為:以腎虛為本,沖任虛損為機,形神失養(yǎng)為害,提出了“以平為期”的治療原則,并以“調(diào)體、調(diào)經(jīng)、調(diào)神”為治則,自擬育腎調(diào)沖方,靈活貫穿運用于孕前培本和孕后安胎2個階段,臨床效果顯著[10]。王佩娟教授認為 DOR 的病機復雜,與多種因素密切相關(guān),病位主要在于腎,與肝、脾、心關(guān)系密切,為本虛標實之證,以腎虛為本,血瘀為標[11]。王教授以補腎活血為治療大綱,善用經(jīng)典名方左歸丸、右歸丸和補腎活血湯加減,治療效果顯著。張文紅教授同樣認為此病以腎虛為主,并見肝郁、血瘀[12]。將此病分為腎虛血瘀證和腎虛肝郁證,并自擬經(jīng)驗方滋腎益精活血湯和滋腎解郁湯進行治療,重視心理疏導和協(xié)調(diào)起居,有效改善了患者癥狀,提高了生育能力。金哲教授指出此病以腎氣虧虛、肝郁脾虛證多見,治以補腎疏肝健脾,常用菟絲子、杜仲、熟地黃等補腎藥物,主張加入白芍等養(yǎng)血柔肝以及月季花等疏肝解郁之品[13]。羅頌平教授認為脾腎在此病的發(fā)病過程中同樣重要,病機為脾胃虛弱,沖任不盛,治療上補腎與健脾并重,善用壽胎合四君子湯治療,在補腎健脾基礎(chǔ)上,根據(jù)患者的不同臨床癥狀及月經(jīng)周期辨證施治,效用獨到[14]。章勤教授亦認為腎虛是致病之本,心腎不交是關(guān)鍵,認為應從心腎學說論治 DOR,并提出“補腎填精,養(yǎng)心清肝”的治則,自擬養(yǎng)心清肝育麟方和清心調(diào)肝方,并輔以情志干預,療效顯著[15]。叢慧芳教授則從不同角度提出了對此病的見解,認為心、肝在此病的辨證論治中同樣重要,并提出從心肝論治,以寧心安神、益氣養(yǎng)血和疏肝理氣、調(diào)暢氣機為治法,分別治以歸脾湯和逍遙散加減,結(jié)合心理健康輔導等方法,療效滿意[16]。王成榮教授認為 DOR 的發(fā)病病機為沖任虛瘀,治以滋養(yǎng)肝腎、通調(diào)沖任,自擬滋活湯治療,并重視周期論治[17]。王教授指出西醫(yī)辨病,中醫(yī)辨證,中西合參,結(jié)合患者的意愿,盡量選擇單一治療方案進行治療。

3 中醫(yī)藥治療DOR

針對此病的病因病機,中醫(yī)藥以辨證論治為原則,從補腎、健脾、疏肝、活血以及養(yǎng)心等方面進行治療,涉及中藥內(nèi)服、外用和針灸等多種手段,顯示出了良好的臨床療效。

3.1 中醫(yī)內(nèi)治法

3.1.1 從腎論治腎虛血瘀是 DOR 的臨床常見證型,補腎活血是其主要治則。向羅珺等[18]臨床觀察補腎調(diào)周法治療腎虛血瘀型 DOR 的臨床療效,西藥組給予克齡蒙(戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片)治療,中藥組以補腎調(diào)經(jīng)、活血化瘀為基本治則,分期進行治療:經(jīng)前期及經(jīng)后期予以四二五合方,經(jīng)間期予以促卵泡湯,經(jīng)期予以丹參四物合澤蘭葉湯。發(fā)現(xiàn)中藥組患者的總有效率和中醫(yī)癥狀積分顯著優(yōu)于西藥組,相比于西藥,中藥能顯著提升患者的抗苗勒氏管激素并降低LSH的水平和 LSH/黃體生成素比值。賀曉霞等[19]同樣發(fā)現(xiàn)補腎化瘀方能顯著改善患者的 FSH 和 AMH 水平以及 FSH/LH 比值,并顯著改善患者的子宮內(nèi)膜厚度、子宮動脈血流即搏動指數(shù)和阻力指數(shù),增加 A 型子宮內(nèi)膜例數(shù)。表明補腎化瘀方能有效改善 DOR 不孕患者的子宮內(nèi)膜容受性,提高臨床妊娠率。熊儀等[20]針對 DOR 患者,采用補腎調(diào)癸方治療,發(fā)現(xiàn)能有效調(diào)節(jié)患者的血清 FSH、LH、雌二醇(Estradiol, E2)水平,增加卵巢竇卵泡數(shù)(Antral follicle count, AFC),相較于應用激素補充療法,補腎調(diào)癸方更能顯著提升患者的臨床總有效率,明顯改善患者的月經(jīng)情況、降低中醫(yī)證候、圍絕經(jīng)期癥狀評分及總積分,且未見明顯不良反應。

3.1.2 從肝論治鄭敏[21]以滋陰疏肝法治療 DOR 患者,發(fā)現(xiàn)滋陰疏肝湯能有效改善患者的激素水平,提高卵巢儲備功能,改善臨床癥狀,提高療效。調(diào)肝湯通過疏肝益腎法能有效改善患者的 E2、FSH 和 LH 水平,顯著提高妊娠成功率[22]。

3.1.3 從心論治中醫(yī)認為,心腎交合則陰陽處于平衡狀態(tài),反之,心陰不足,腎精虧虛,導致卵巢儲備功能低下。郝培芹等[23]采用心腎合治序貫治療 DOR,發(fā)現(xiàn)心腎合治序貫治療能明顯提高患者的卵巢儲備功能,療效確切,且安全性較高。章勤教授認為腎虛是致病之本,心腎不交是此病發(fā)病的關(guān)鍵,強調(diào)心的重要性,指出應從心腎學說論治 DOR,并提出 “補腎填精,養(yǎng)心清肝”的治則,自擬養(yǎng)心清肝育麟方和清心調(diào)肝方,并輔以情志干預,療效顯著[18]。

3.1.4 從脾論治腎為先天之本,腎為后天之本,二者相輔相成。月經(jīng)不調(diào)、不孕等 DOR 引發(fā)的疾病或癥狀均與脾有密切關(guān)系,因此臨床以補腎健脾為治則收獲了顯著的療效。廖慧妍等[24]發(fā)現(xiàn)麒麟丸能明顯改善 DOR 患者的激素水平,改善月經(jīng)情況,提高妊娠成功率,發(fā)揮補益脾腎、益氣養(yǎng)血之功。杜冰心等[25]自擬怡情滋腎健脾湯治療 DOR,發(fā)現(xiàn)該方能改善患者的基礎(chǔ) FSH、LH 和 E2水平,增加竇卵泡數(shù)、獲卵數(shù)以及可供移植囊胚數(shù),提高 VF-ET 患者的妊娠率。

3.1.5 中成藥隨著科技的進步,中成藥的加工技術(shù)越來越成熟,加之中成藥具有服用、攜帶、貯藏方便等優(yōu)勢,并且療效確切,安全性高,故應用逐漸廣泛。相較于單獨應用常規(guī)西藥,聯(lián)合金鳳丸[26]、坤泰膠囊[27]或復方左歸膠囊[28],能顯著提升臨床總有效率,有效降低基礎(chǔ) FSH 和 基礎(chǔ) LH 水平。此外,聯(lián)合合金鳳丸還能顯著提升DOR患者的AMH和AFC水平,增加平均優(yōu)勢卵泡數(shù)和平均優(yōu)勢卵泡直徑,并提高妊娠率[26];聯(lián)合坤泰膠囊[27]或復方左歸膠囊[28]還能明顯改善患者的E2水平。以上說明,合金鳳丸、坤泰膠囊、復方左歸膠囊能有效增強DR患者的卵巢儲備功能。唐秀琴等[29]觀察孕育丹糖漿治療腎陽虛型DOR患者,發(fā)現(xiàn)孕育丹糖漿能顯著提升患者的臨床總有效率,降低中醫(yī)證候積分,改善E2、 FSH、LH 及AMH等激素水平,降低血流波動指數(shù)和阻力指數(shù),大幅度提升血流收縮期峰值流速,且未發(fā)生不良反應。臨床研究發(fā)現(xiàn),坤靈丸能有效改善DOR患者體外受精-胚胎移植的胚胎質(zhì)量,有潛力成為此病患者接受體外受精-胚胎移植前的干預藥物[30]。

3.2 中醫(yī)外治法針灸作為中醫(yī)外治手段之一,在治療 DOR 中顯示出了顯著效果。沈潔等[31]臨床選取68例 DOR 患者,隨機將其分為觀察組和對照組各 34 例,對照組采用常規(guī)方案進行治療,觀察組在對照組基礎(chǔ)上選取膈俞、腎俞、命門、十七椎、次髎、中髎、天樞、氣海、關(guān)元、子宮、神門、足三里、三陰交、太溪以及太沖等穴位進行電針治療,發(fā)現(xiàn)電針能顯著提高胚胎移植日子宮內(nèi)膜A型比例,有效增加DOR患者的人絨毛膜促性腺激素陽性率、胚胎種植率和活產(chǎn)率以及臨床妊娠率。楊艷等[32]應用隔藥餅灸治療DOR腎虛血瘀證,藥餅配方為補腎活血自擬方,能明顯增加患者的月經(jīng)來潮天數(shù)和月經(jīng)量,改善FSH和E2等激素的水平,降低中醫(yī)證候積分,明顯改善患者病情。此外,針灸能增加患者的取卵數(shù)、受精數(shù)和獲胚數(shù),并改善妊娠結(jié)局[33]。

3.3 中醫(yī)綜合治療中醫(yī)藥治療DOR方法多樣,涵蓋了湯劑、針灸、中藥穴位貼敷等,多種方式聯(lián)合能有效顧護肝、脾、腎等多臟腑。鄧湞儀等[34]臨床探討復方左歸膠囊聯(lián)合穴位貼敷治療腎虛肝郁型DOR患者的臨床療效,發(fā)現(xiàn)相較于單獨應用人工周期療法(戊酸雌二醇和地屈孕酮),聯(lián)合中醫(yī)綜合療法(復方左歸膠囊聯(lián)合穴位貼敷)能提高臨床治愈率和總有效率,顯著降低患者的血清血清促卵泡生成素和LH水平,有效降低月經(jīng)積分、腎虛肝郁積分和中醫(yī)證候總積分,改善患者的臨床癥狀。徐新亞等[35]研究發(fā)現(xiàn)益腎解郁方聯(lián)合中藥穴位貼敷能調(diào)節(jié)患者的性激素水平,改善臨床癥狀,增強卵巢儲備功能。與單獨應用針灸或口服中藥相比,針藥聯(lián)合能有效提高DOR患者的臨床總有效率,提升E2和AMH水平,顯著降低FSH和LH的水平,且不良反應發(fā)生率低[36],這表明針藥結(jié)合能有效且安全的改善患者的生殖內(nèi)分泌水平,提高生育能力。李聰[37]臨床應用補腎促卵方聯(lián)合針灸治療DOR患者,發(fā)現(xiàn)與單獨口服補腎促卵方相比,針藥結(jié)合能顯著緩解患者的心悸、頭暈、陰道干澀等臨床癥狀,且無嚴重不良反應,安全性較高。耳穴壓貼在治療DOR方面亦顯示出了一定的療效。陳英等[38]研究證實在疏肝補腎的基礎(chǔ)上加用撳針聯(lián)合耳穴壓貼能改善患者的月經(jīng)周期,調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能,提高DOR患者的受孕率。

4 小結(jié)與展望

隨著國家二胎政策的施行,DOR 性不孕癥患者明顯增多,并有年輕化趨勢,給患者身心以及家庭帶來了巨大的困擾,因此有效診治 DOR 成為了目前臨床比較棘手的問題。中醫(yī)藥憑借其獨特的優(yōu)勢成為了患者以及臨床醫(yī)生的重要選擇,并帶來了顯著療效。通過對文獻綜述,發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥具有多途徑、多靶點、多系統(tǒng)的整體治療特點,且不良作用少,安全性較高。雖然眾多醫(yī)家一致認為此病以腎虛為本,治療時佐以健脾、疏肝、益心,但目前中醫(yī)對此病尚缺乏統(tǒng)一的診療標準和用藥規(guī)范,沒有統(tǒng)一的辨證分型,且針對中醫(yī)中藥療效的判定缺乏大樣本、多中心的臨床隨機對照試驗。因此,在今后的臨床過程中要注重對經(jīng)驗的總結(jié),便于深入研究此病的證型、治法以及相關(guān)用藥。此外,還應制定標準的臨床研究試驗方案,判定其療效,并進行相關(guān)的動物實驗,探索中醫(yī)藥的相關(guān)作用機制,以期促使中醫(yī)藥在臨床診療中發(fā)揮更大作用,為治療 DOR 提供更優(yōu)選擇。