劉麗娟 江曼 成勇 毛高峰 方煌

血管性癡呆(vascular dementia, VD)是腦梗死(cerebral infarction, CI)病人常見并發(fā)癥,多發(fā)于老年群體,臨床主要表現(xiàn)為記憶、認(rèn)知、行為等功能障礙,嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量［1］。臨床研究表明,腦梗死后血管性癡呆(CI-VD)是由腦血管病變引起腦組織損害,進(jìn)而出現(xiàn)的認(rèn)知功能障礙綜合征,病人病情呈階梯樣發(fā)展,嚴(yán)重者可導(dǎo)致病人喪失生活自理能力［2］。研究發(fā)現(xiàn),VD病情具有可逆性,早期積極干預(yù)有助于病情轉(zhuǎn)歸或延緩病情進(jìn)展［3］。因此,明確CI-VD病人病情進(jìn)展的因素,對于指導(dǎo)臨床治療,改善預(yù)后具有重要意義。

當(dāng)前,臨床主要根據(jù)病理學(xué)檢查、影像學(xué)診斷以及認(rèn)知障礙量表評分診斷病人病情,臨床應(yīng)用時(shí)操作繁瑣,對醫(yī)師水平要求較高,且具有一定的主觀性［4］。有研究報(bào)道,腦神經(jīng)病變病人部分生理指標(biāo)變化早于病情變化,臨床檢測這些生理指標(biāo)能夠預(yù)測病情變化,便于及時(shí)給予針對性治療［5］。其中,晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products, AGEs)是過量的糖和蛋白質(zhì)結(jié)合產(chǎn)物,與多種慢性退化型疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)［6］。此外,晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(advanced glycation end products receptor, RAGE)能夠與AGEs結(jié)合,形成受體-配體激活物,啟動(dòng)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,從而發(fā)揮生物學(xué)作用［7］。有研究報(bào)道,AGEs、RAGE與阿爾茨海默病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［8］。然而,老年CI-VD病人血清AGEs、RAGE水平與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系尚不清楚,鑒于此,本研究選取中國人民解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院收治的96例老年CI-VD病人,探究血清AGEs、RAGE水平與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月至2021年6月本院收治的96例老年CI-VD病人,其中,男52例,女44例,年齡60～82歲,平均(62.27±10.93)歲。另選取同期醫(yī)院收治的84例單純老年CI病人,其中,男45例,女39例,年齡60～83歲,平均(62.75±11.58)歲。2組性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有可比性(P>0.05)。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(20190516)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)CI-VD組：符合《卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識》［9］中CI-VD診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡≥60歲;經(jīng)影像學(xué)檢查確診;知情同意;(2)單純CI組：年齡≥60歲;CI后未發(fā)生VD;知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：CI前認(rèn)知障礙;帕金森病、腦積水等認(rèn)知功能障礙疾病;精神疾病;血液系統(tǒng)疾病;心、肝、腎嚴(yán)重功能障礙;腦出血;顱腦手術(shù)史;神經(jīng)功能損害史;惡性腫瘤;交流障礙。

1.2 方法

1.2.1 VD的嚴(yán)重程度分級：根據(jù)MMSE量表評估老年CI-VD病人的癡呆嚴(yán)重程度,MMSE評分>20分為輕度,10～20分為中度,<10分為重度［10］。

1.2.2 資料收集：收集病人性別、年齡,合并糖尿病、高血壓、冠心病情況,吸煙史、飲酒史、受教育程度、病變位置等資料。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測：病人入院后清晨空腹采集靜脈血5 mL,3500 r/min離心分離血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清AGEs、RAGE水平,試劑盒均購自上海佰曄生物科技有限公司。采用HF240-300型全自動(dòng)生化分析儀(山東鑫煤礦山設(shè)備集團(tuán)有限公司)測定LDL-C、HDL-C、TC、TG、FPG,酶聯(lián)免疫吸附法(武漢伊艾博科技股份有限公司)測定神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE)、CRP、TNF-α,分光光度法(北京雷根生物技術(shù)有限公司)檢測丙二醛水平。

2 結(jié)果

2.1 CI-VD病人和單純CI病人血清AGEs、RAGE水平比較 CI-VD病人血清AGEs、RAGE水平均高于單純CI病人(P<0.01),見表1。

表1 2組病人血清AGEs、RAGE水平比較

2.2 CI-VD病人血清AGEs、RAGE水平與病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析 96例老年CI-VD病人中按照癡呆嚴(yán)重度分為輕度25例、中度39例、重度32例。重度組病人血清AGEs、RAGE水平均高于輕度組和中度組(P<0.05),中度組病人血清AGEs、RAGE水平均高于輕度組(P<0.05),見表2。Spearman相關(guān)性分析顯示,血清AGEs(r=0.446,P<0.001)、RAGE(r=0.469,P<0.001)水平與癡呆嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

表2 血清AGEs、RAGE水平與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系

2.3 單因素分析影響老年CI-VD病人重度癡呆的因素 重度組病人初中及以下受教育程度構(gòu)成比及血清CRP、TNF-α、NSE、AGEs、RAGE水平均高于輕中度病人(P<0.05),見表3。

表3 單因素分析影響老年CI-VD病人重度病情的因素

2.4 Logistic回歸分析影響老年CI-VD病人重度癡呆的獨(dú)立相關(guān)因素 將受教育程度(高中及以上=0,初中及以下=1)、血清CRP、TNF-α、NSE、AGEs、RAGE水平作為自變量,以是否為重度癡呆(否=0,是=1)為因變量,進(jìn)行Logistic多因素回歸分析,結(jié)果顯示受教育程度、血清NSE、AGEs、RAGE水平均是影響老年CI-VD病人重度癡呆的獨(dú)立相關(guān)因素(P<0.05),見表4。

表4 Logistic回歸分析影響老年CI-VD病人重度病情的相關(guān)因素

因素βSEWald χ2POR95%CIAGEs0.2980.08711.7470.0011.3471.136～1.596RAGE0.0130.0049.7260.0021.0131.005～1.021NSE0.3460.1704.1550.0421.4131.013～1.971受教育程度1.2330.45597.2040.0073.4321.395～8.446

2.5 老年CI-VD病人血清AGEs、RAGE水平預(yù)測重度病情的價(jià)值 ROC曲線分析顯示,老年CI-VD病人血清AGEs、RAGE水平預(yù)測重度病情的最佳截?cái)帱c(diǎn)分別為33.07μg/mL、550.31μg/mL,靈敏度分別為81.25%、75.00%,特異度分別為65.62%、84.37%,AUC分別為0.799、0.794,二者聯(lián)合的特異度和AUC分別為95.31%和0.855,見表5和圖1。

圖1 老年CI-VD病人血清AGEs、RAGE水平預(yù)測重度病情的ROC曲線

表5 老年CI-VD病人血清AGEs、RAGE水平預(yù)測重度癡呆的價(jià)值

3 討論

CI病人腦損傷與認(rèn)知損害密切相關(guān),左側(cè)大腦半球、丘腦、海馬、額葉、內(nèi)囊等部位損傷均可導(dǎo)致病人認(rèn)知功能障礙。CI-VD的發(fā)病機(jī)制尚不明確,可能與多種復(fù)雜因素以及病理途徑有關(guān)［11］。CI-VD病人大腦皮層高級功能呈進(jìn)行性衰退,隨著病人病情加重,病理范圍逐漸擴(kuò)大,病變加重,各種病理機(jī)制導(dǎo)致皮層、皮層下結(jié)構(gòu)破壞,病人表現(xiàn)為不同程度認(rèn)知功能障礙［12］。由于VD病理變化具有可逆性,早期積極干預(yù)能夠有效遏制病情進(jìn)展,甚至轉(zhuǎn)歸［13］。

本研究中,老年CI-VD病人血清AGEs、RAGE水平異常升高,且血清AGEs、RAGE水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。AGEs是蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)等大分子游離基與葡萄糖的羥基催化反應(yīng)終末產(chǎn)物,作為信號分子參與衰老組織清除和結(jié)構(gòu)重建,在病理狀態(tài)下可導(dǎo)致細(xì)胞功能異常［14］。AGEs可以通過影響血管內(nèi)皮功能、釋放炎癥因子、加速神經(jīng)元壞死等影響血管通透性,進(jìn)而導(dǎo)致VD的發(fā)生和進(jìn)展。研究證實(shí),AGEs能夠損傷血管內(nèi)皮,促進(jìn)血栓形成,影響血腦屏障通透性［15］。有研究報(bào)道,AGEs存在于大腦神經(jīng)中樞星形膠質(zhì)細(xì)胞中,通過修飾微管相關(guān)蛋白tau和β淀粉樣蛋白影響線粒體功能,進(jìn)而引起氧化應(yīng)激損傷,損傷血管內(nèi)皮［16］。AGEs可以刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子產(chǎn)生,增加血管通透性,引起血管壁水腫,同時(shí)可以直接導(dǎo)致血管舒張功能障礙,與其受體RAGE相互作用,加速神經(jīng)元變性壞死［17］。RAGE是細(xì)胞表面免疫球蛋白超家族多配體受體,能夠與AGEs結(jié)合,激活NF-κB途徑,共同參與腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展［18］。AGEs與RAGE結(jié)合能夠啟動(dòng)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,促進(jìn)活性氧分子形成及蛋白激酶C活化,進(jìn)而損傷神經(jīng)元功能［19］。本研究多因素Logistic回歸分析顯示,受教育程度和血清NSE、AGEs、RAGE水平均是影響老年CI-VD病人癡呆嚴(yán)重程度的相關(guān)因素,進(jìn)一步說明血清AGEs、RAGE水平變化在CI-VD病人病情發(fā)展中的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),阻斷AGEs/RAGE通路能夠緩解認(rèn)知功能障礙小鼠臨床癥狀。本研究ROC曲線分析顯示,老年CI-VD病人血清AGEs、RAGE水平預(yù)測重度病情的最佳截?cái)帱c(diǎn)分別為33.07μg/mL、550.31μg/mL,AUC分別為0.799、0.794,二者聯(lián)合的特異度和AUC分別為95.31%和0.855,在不顯著犧牲靈敏度的情況下,聯(lián)合預(yù)測提高了特異度,進(jìn)而提高了預(yù)測價(jià)值。

綜上,老年CI-VD病人血清AGEs、RAGE水平與病情嚴(yán)重程度有關(guān),其水平變化可作為預(yù)測病情變化的敏感指標(biāo)。