任艷玲，蘇強(qiáng)

桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西桂林 541000

缺血性心臟病(ischemic heart disease，IHD)是心肌血液供需失衡引起的以心肌缺血為特征的臨床疾病，其主要表現(xiàn)為心肌梗死(myocardial infarction，MI)、心肌缺血再灌注損傷(myocardial ischemia-reperfusion injury，MIRI)、心肌梗死后心肌纖維化(myocardial fibrosis，MF)和心力衰竭(heart failure，HF)等，IHD 是世界上導(dǎo)致患者死亡的重要原因。研究估計，全球約有1.26 億人患有IHD，約占世界人口的1.72%[1]。2016 年有900 萬人死于IHD[2]，IHD 在全球的發(fā)病率逐漸上升，是導(dǎo)致人類死亡和殘疾的首要原因。除了吸煙、肥胖[3]、年齡[4]等傳統(tǒng)危險因素之外，最近研究表明IHD 的發(fā)生還與群體收入[2]、性別差異[5-6]、心理因素[7]、高溫[8]、空氣污染[9]等因素有關(guān)。冠狀動脈介入手術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)和冠狀動脈旁路移植術(shù)等可及時有效地恢復(fù)冠狀動脈血流或通過建立旁路血管部分恢復(fù)缺血心肌氧供，減少梗死區(qū)域面積，改善臨床結(jié)果[10]。IHD 的發(fā)病機(jī)制未完全研究透徹。近年來，關(guān)于長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)在缺血性心臟病中的研究越來越多，研究發(fā)現(xiàn)lncRNA 在心肌組織中大量表達(dá)，其中一些lncRNA在心肌細(xì)胞的發(fā)育、分化和成熟過程中起著重要的作用[11]。lncRNA 可以控制和調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞中基因的廣泛表達(dá)，靶向改變心肌細(xì)胞的生理功能[12]，在MI、MIRI、MF、HF 中起著關(guān)鍵的作用，在IHD 的疾病進(jìn)程中扮演著重要的角色。

1 lncRNA 的基本特性

1.1 lncRNAs 的分類和分布 依照lncRNA 與轉(zhuǎn)錄組的空間定位可將其分為正義鏈lncRNA、反義鏈lncRNA、雙向lncRNA、基因間lncRNA 和內(nèi)含子lncRNA(還可能是mRNA 前體序列)[13]。lncRNA的亞細(xì)胞分布極具多樣化和特異性。細(xì)胞核中非常豐富的lncRNA 很可能在染色質(zhì)結(jié)構(gòu)中發(fā)揮作用，或可能對亞核結(jié)構(gòu)，如核仁、斑點和副斑點至關(guān)重要[14]。在細(xì)胞質(zhì)中，lncRNA 更有可能在mRNA 的穩(wěn)定性、翻譯、微RNA(microRNA，miRNA)與RNA 結(jié)合蛋白的結(jié)合和可用性等方面發(fā)揮作用，從而影響其定位、豐度和活性[14]。

1.2 lncRNAs的性質(zhì)和作用 機(jī)制 lncRNA長度超過200nt，可被剪接、帽封和(或)聚腺苷化，lncRNA 最重要的特征是其序列、功能、結(jié)構(gòu)具有高度保守性且在體內(nèi)表達(dá)水平較低。lncRNA 在表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄的多個水平參與基因表達(dá)的調(diào)控[15]，可通過調(diào)控核小體重塑、組蛋白的沉積、轉(zhuǎn)錄因子與RNA 聚合酶Ⅱ復(fù)合物的結(jié)合等環(huán)節(jié)對相鄰基因的轉(zhuǎn)錄進(jìn)行調(diào)節(jié)[16]。此外，lncRNA 可作為分子誘餌，誘捕轉(zhuǎn)錄因子并調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子與DNA 結(jié)合位點的結(jié)合能力，與染色質(zhì)修飾蛋白結(jié)合，介導(dǎo)染色質(zhì)環(huán)化和核小體的組裝[17]。lncRNA 還可以和miRNA 形成復(fù)雜的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，對心血管相關(guān)疾病發(fā)揮調(diào)控作用，在應(yīng)對不同的刺激時，同一種lncRNA-miRNA 軸可能通過靶向不同mRNA介導(dǎo)各種生理過程；相同的lncRNA-miRNA-mRNA軸可能在不同的疾病中調(diào)節(jié)不同的生物學(xué)功能；但lncRNA 在應(yīng)激條件下可能會受到其他分子的影響，這使得充分探索其內(nèi)在調(diào)控機(jī)制變得困難。

2 lncRNA 與缺血性心臟病

2.1 lncRNA 與心肌梗死 越來越多的研究結(jié)果表明，lncRNA 在MI 發(fā)生發(fā)展的各個階段扮演著重要的角色，如調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞焦亡[18]、促進(jìn)心臟再生和修復(fù)[19]、控制炎癥[20]、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)[21]、改善氧化應(yīng)激[22]等，對MI 的治療有重要意義，lncRNA 有可能會成為未來治療MI 的新靶點。

大量研究證明，部分lncRNA 可逆轉(zhuǎn)或減輕MI 引起的心肌損害和心臟功能障礙。Mao等[18]發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)lncRNA KLF3-AS1 可緩解MI 后心功能損傷，使MI 進(jìn)展延緩；KLF3-AS1 可作為miR-138-5p 內(nèi)源性分子海綿，介導(dǎo)Sirt1 的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的焦亡和MI 的進(jìn)展。在一項關(guān)于中藥薯蕷皂苷治療MI 的研究中，Kong等[23]發(fā)現(xiàn)，薯蕷皂苷可以上調(diào)缺氧內(nèi)皮細(xì)胞中l(wèi)ncRNA MANTIS，MANTIS 可進(jìn)一步與BRG1 形成復(fù)合物，促進(jìn)下游SOX、SMAD6 和COUP-TFⅡ的表達(dá)，從而起到促進(jìn)梗死心臟血管生成和抗細(xì)胞凋亡的潛在作用。Chen等[22]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA Malat1 在小鼠MI 后表達(dá)增多；Malat1 的增加可滅活miR-26b-5p，增加Mfn1 的表達(dá)，這有助于心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞中的線粒體動力學(xué)和抑制線粒體依賴的凋亡，增強(qiáng)了心臟微循環(huán)對缺氧損傷的抵抗力，從而改善了MI 小鼠的預(yù)后；另一方面敲除Malat1 會加劇氧化應(yīng)激，抑制了心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，減弱血管生成和微血管灌注，從而導(dǎo)致MI 小鼠的心功能下降。

但lncRNA 對MI 也是一把雙刃劍，一些lncRNA 也被證明能夠加重或誘導(dǎo)MI 的發(fā)生和發(fā)展。Yang等[24]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA TUG1 在MI小鼠心臟中表達(dá)上調(diào)，沉默TUG1 可明顯緩解MI 小鼠的心功能；其機(jī)制是TUG1 能作為分子海綿靶向miR-9，使KLF5 蛋白表達(dá)水平升高，促進(jìn)Bax 等促凋亡蛋白、Cyt-c、LDH、Caspase-3 的表達(dá)并減少抗凋亡蛋白Bcl-2 的釋放。Li等[25]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA AZIN2-sv 在心肌組織中大量富集，敲除AZIN2-sv 有益于MI 后血管生成和心肌再生，并改善心功能；其可能機(jī)制是AZIN2-sv 與Bach1 結(jié)合后可進(jìn)一步上調(diào)AZIN2-sv，促進(jìn)PSMC5參與的Tln1 泛素依賴性降解，從而降低Tln1 和整合素β1 蛋白水平，同時AZIN2-sv 可與miR-214結(jié)合，抑制PTEN/Akt 通路，從而起到抑制MI 后血管新生的作用。鐵死亡是一種鐵依賴性的，不同于細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死、細(xì)胞自噬的新型細(xì)胞程序性死亡形式，其特征是脂質(zhì)過氧化物在細(xì)胞內(nèi)逐漸累積到臨界水平，引起細(xì)胞膜氧化受損，從而引起壞死[26]，研究表明鐵死亡很可能在MI 中起著重要的作用[27]。Gao等[28]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA Gm47283 是MI 的高危因素，敲低Gm47283 可以抑制活性氧的活性，增加超氧化物歧化酶的數(shù)量，減少丙二醛的累積，從而減輕MI 帶來的氧化應(yīng)激損傷；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Gm47283 可以通過靶向miR-706 調(diào)節(jié)Ptgs2 和鐵蛋白的活性，發(fā)現(xiàn)lncRNA Gm47283/miR-706/Ptgs2/鐵變性軸在MI 中的機(jī)制，為MI 的治療提供了新的方向。Cai等[29]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA LncDACH1 在MI 小鼠中表達(dá)上調(diào)，敲除LncDACH1 可重新激活心肌細(xì)胞增殖并改善MI 的心臟功能；過表達(dá)LncDACH1 可通過結(jié)合PP1A 誘導(dǎo)YAP1 磷酸化和核定位，抑制心肌細(xì)胞增殖。

隨著PCI 等技術(shù)的推進(jìn)，MI 的致死率有所下降，但受現(xiàn)代人亞健康生活方式及環(huán)境污染因素的影響，MI 逐漸變得年輕化，其表現(xiàn)特征也與中老年有所不同，除了斑塊破裂外，斑塊侵蝕、自發(fā)性冠狀動脈夾層和藥物相關(guān)的冠狀動脈痙攣也成為年輕人發(fā)生MI 的常見原因[30]。尋找更多可有效預(yù)防、診斷、治療MI 及術(shù)后護(hù)理的方式仍是我們應(yīng)該探索的難題。近幾十年研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA可能在MI 的發(fā)展過程中起著重要的作用，這為MI 的診治帶來了希望。但目前l(fā)ncRNA 在MI 中的研究仍處于困難階段，希望未來能以lncRNA 為媒介找到有效手段，讓MI 患者得到更及時有效的診治。

2.2 lncRNA 與心肌缺血再灌注損傷 雖然再灌注治療能緩解心肌缺血所帶來的危害，但缺血再灌注可能會進(jìn)一步加重心肌細(xì)胞損傷，即MIRI。MIRI 也是IHD 面臨的一大難題，MIRI 的發(fā)生機(jī)制涉及多種因素的相互作用，目前的研究熱點主要包括氧化應(yīng)激[31]、炎癥[32]、能量代謝紊亂[33]、細(xì)胞焦亡[34]等機(jī)制。而大量關(guān)于lncRNA 的研究顯示，lncRNA 能通過上述機(jī)制參與MIRI 發(fā)展。

Jiang等[35]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA CIRPIL 在缺血再灌注損傷心肌細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)再灌注發(fā)生時，過表達(dá)CIRPIL 可以促進(jìn)其與p53 結(jié)合并進(jìn)一步導(dǎo)致p53 泛素化降解，減少p53 在細(xì)胞核內(nèi)過多的沉積，導(dǎo)致p53 靶基因的轉(zhuǎn)錄抑制，LDH 釋放減少、Caspase-3 活性降低和Bcl-2/Bax 比值增加，從而減輕再灌注心肌細(xì)胞損傷。眾所周知，運(yùn)動訓(xùn)練對心血管系統(tǒng)有很大的好處[36]，但其中的機(jī)制鮮有研究，Gao等[37]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA CPhar 是運(yùn)動誘導(dǎo)的生理性心臟肥大所必需的調(diào)節(jié)因子，為了探索CPhar 心臟保護(hù)的機(jī)制進(jìn)一步建立了MIRI 模型，發(fā)現(xiàn)CPhar 隨著運(yùn)動而增加，CPhar 可以通過招募DDX17 隔離C/EBPβ 來調(diào)節(jié)下游因子ATF7 的表達(dá)，促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖和肥大，改善心臟收縮功能和心肌纖維化，預(yù)防MIRI 所致的心功能不全。Guo等[38]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA PART1 在再灌注之后表達(dá)下降，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，PART1 可靶向miR-503-5p/BIRC5 通路，降低ROS 的釋放，逆轉(zhuǎn)ATP 水平和MMP 水平來恢復(fù)I/R 心肌細(xì)胞的線粒體功能，從而減輕再灌注導(dǎo)致的心肌細(xì)胞損傷和梗死面積的繼續(xù)擴(kuò)散。

而有一些lncRNA 能加重再灌注導(dǎo)致的心肌損傷。Lin等[39]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA HCG15 在MI 后分泌增加，過表達(dá)HCG15 后的再灌注小鼠梗死面積更大，左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室收縮末期內(nèi)徑、左心室射血分?jǐn)?shù)數(shù)值更高，而用特異性抑制劑阻斷NF-κB/p65 和p38 通路后可改善過表達(dá)HCG15 治療的再灌注誘導(dǎo)小鼠的心臟功能，這表明HCG15 是通過NF-κB/p65 和p38 通路來介導(dǎo)再灌注導(dǎo)致的心肌細(xì)胞凋亡和炎癥因子的產(chǎn)生，但詳細(xì)過程還需進(jìn)一步闡明。Ding等[40]發(fā)現(xiàn)了一個來自轉(zhuǎn)錄超保守區(qū)域的lncRNA uc.48+，在高脂飲食誘導(dǎo)的MIRI 中表達(dá)上調(diào)，沉默uc.48+可以與轉(zhuǎn)錄因子Sp1 相互作用，阻斷高脂飲食誘導(dǎo)的P2X7R 的mRNA 表達(dá)和NF-κB 激活，抑制Bax/Bcl-2 比值、線粒體Cyt C 釋放、Caspase-3 激活和心肌細(xì)胞凋亡，顯著逆轉(zhuǎn)再灌注引起的心肌細(xì)胞凋亡，uc.48+可能是治療再灌注對高脂飲食易感性的一個靶點。Bai等[41]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA XIST 在MIRI 小鼠中上調(diào)，沉默XIST 可以提高miR-340-5p 表達(dá)，降低cyclin D1 表達(dá)水平，從而減弱炎癥反應(yīng)和細(xì)胞氧化應(yīng)激，抑制心肌酶活性，減輕心肌細(xì)胞損傷，改善心臟病理變化。

MIRI 是MI 后冠狀動脈再灌注的風(fēng)險事件，雖然再灌注可能會引起MIRI 的發(fā)生，但為了能盡快緩解心肌對氧的供需失衡，避免造成不可逆后果，臨床上仍然側(cè)重于盡快實施再灌注策略，這就導(dǎo)致MIRI 事件不可避免的發(fā)生[42]。MIRI 的發(fā)生機(jī)制逐漸被揭露，lncRNA 也被發(fā)現(xiàn)參與其中，能通過調(diào)節(jié)多種病理生理過程起到緩解或加重MIRI 的作用，lncRNA 是否能成為MIRI 的治療靶點值得進(jìn)一步探索。

2.3 lncRNA 與心肌纖維化 心肌重構(gòu)(myocardial remodeling，MR)是MI 后發(fā)生HF 的關(guān)鍵進(jìn)程，MF 是心室重構(gòu)的核心環(huán)節(jié)，其發(fā)展過程中主要涉及的機(jī)制是心肌成纖維細(xì)胞被活化、增殖并向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化。MI 后瘢痕組織的形成、心肌組織的重塑以及間質(zhì)纖維化的持續(xù)性發(fā)展造成了病變部位心肌組織的順應(yīng)性降低，進(jìn)而引起HF 的發(fā)生[43]。使用MI 小鼠模型進(jìn)行無偏倚篩查后，在梗死心臟中檢測到752 個與纖維化相關(guān)的差異表達(dá)的lncRNA[44]。

Luo等[45]鑒定了一種新的抗纖維化lncRNA SAIL，它在MI 引起的MF 中下調(diào)，在MF 發(fā)生、發(fā)展的進(jìn)程中，SAIL 降低后，與SAFB 的結(jié)合減少，引起SAFB 與epb1 之間的相互作用增加，從而導(dǎo)致纖維化相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，增加了Col-1 和Col-3 的mRNA 和蛋白表達(dá)，促進(jìn)了心肌梗死后的間質(zhì)纖維化，過表達(dá)SAIL 則可以逆轉(zhuǎn)上述結(jié)果。Liu等[46]發(fā)現(xiàn)一種新的富含于心肌細(xì)胞的lncRNA LncHrt，它在MI 后表達(dá)顯著下降，但能夠正向調(diào)節(jié)心臟代謝并改善MI 后的功能；其主要機(jī)制是LncHrt 通過與SIRT2 相互作用，干擾CDK5 對SIRT2 催化活性的抑制作用，維持SIRT2 的去乙?；富钚?，增加下游LKB1-AMPK 級聯(lián)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，保護(hù)心臟免受不良重塑反應(yīng)。Li等[47]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA Lefty1 在MI 小鼠中表達(dá)量升高，過表達(dá)Lefty1 能抑制p-Smad2 和p-ERK1/2 信號通路，從而顯著減少TGF-β1 引領(lǐng)的心臟成纖維細(xì)胞的自我增殖、分化和膠原蛋白形成，減少梗死面積并保留心臟功能，減輕MF 導(dǎo)致的心臟損傷。

但部分lncRNA 能促進(jìn)心室重構(gòu)的發(fā)生。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)lncRNA Safe 在成纖維細(xì)胞的細(xì)胞核中大量表達(dá)，并且在MI 和TGF-β 參與的MF 中均升高；當(dāng)下調(diào)Safe后，能進(jìn)一步改善TGF-β 和MI介導(dǎo)的MF，并阻斷sfrp2 參與的成纖維細(xì)胞激活和增殖、心肌成纖維細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化和細(xì)胞外基質(zhì)沉積，緩解MI 小鼠的心肌組織損傷[48]。Choong等[49]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA H19 在MI 小鼠梗死區(qū)域顯著上調(diào)，過表達(dá)H19 會加劇損傷心臟擴(kuò)張和纖維化；缺氧條件下，H19 通過HIF-1α/SP1通路上調(diào)，上調(diào)的H19 與YB-1 蛋白直接結(jié)合，減少了YB-1 向Col1a1 啟動子的募集，解除了YB-1 對Col1a1 的轉(zhuǎn)錄抑制，導(dǎo)致膠原蛋白1A1過多沉積，從而加速了MF 的進(jìn)程。Xiong等[50]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA NORAD 在I/R 大鼠中表達(dá)升高，并作為分子海綿下調(diào)miR-577，進(jìn)一步降低COBLL1 蛋白水平，從而促進(jìn)心臟Ⅰ型膠原蛋白、纖維連接蛋白和Ⅳ型膠原蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)了MF。

MF 不僅會引起心臟功能障礙，也可以起到修復(fù)心肌的作用，如在透壁MI 發(fā)生后，修復(fù)性心肌纖維化可以生成瘢痕替代壞死的心肌，預(yù)防心臟破裂的發(fā)生。彌漫型或局灶性MF 是IHD 的常見特征，與眾多心血管不良事件的預(yù)后有關(guān)，在壓力條件下，免疫細(xì)胞、血管細(xì)胞和心肌細(xì)胞也能獲得成纖維化表型，激活成纖維細(xì)胞群體，引起細(xì)胞外基質(zhì)蛋白沉積[51]。大量研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA 能通過調(diào)節(jié)膠原蛋白生成、心臟能量代謝、成纖維細(xì)胞分化和增殖等方式參與MF 的發(fā)展，可減少心血管不良事件的發(fā)生概率，有望成為MF 新的生物標(biāo)志物。

2.4 LncRNA 與心力衰竭 IHD 發(fā)作后損傷的心血管組織被瘢痕組織取代，引起心臟的病理重塑，導(dǎo)致HF 的發(fā)生。成年后哺乳動物的心肌細(xì)胞會失去增殖能力，這是導(dǎo)致心臟損傷后心功能障礙的主要原因，所以調(diào)節(jié)內(nèi)源性心肌細(xì)胞再生可能是一種誘導(dǎo)心肌修復(fù)的方法[52]。過去幾十年對lncRNA 的研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA 可能會誘導(dǎo)心肌細(xì)胞再生、減少細(xì)胞凋亡、減輕炎癥反應(yīng)和線粒體功能紊亂，從而調(diào)節(jié)HF 后的心功能。

部分lncRNA 過表達(dá)可通過促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖和血管的生成等方式改善HF。Deng等[53]收集了HF 患者和健康志愿者的血漿，發(fā)現(xiàn)lncRNA GASL1 在HF 患者血漿中下調(diào)，而TGF-β1 表達(dá)上調(diào)，過表達(dá)GASL1 可以下調(diào)TGF-1β，抑制AC16細(xì)胞凋亡，從而改善HF；另外通過生存曲線分析得知，血漿GASL1 水平較低的患者總生存率較低，GASL1 的水平或可以預(yù)測HF 患者的未來生存率。Sato等[54]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA Caren 在橫向主動脈收縮(transverse aortic constriction，TAC)誘導(dǎo)的HF 模型小鼠中表達(dá)下調(diào)，Caren 缺乏會加重HF 小鼠的心功能不全和相關(guān)死亡，過表達(dá)Caren可以改善HF 小鼠的心室擴(kuò)張程度和射血分?jǐn)?shù)，進(jìn)一步研究得知Caren 可以抑制Hint1 蛋白的表達(dá)并降低Hint1 蛋白豐度，抑制共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變(ATM)-DNA 損傷激活反應(yīng)(DDR)，防止線粒體損傷并增強(qiáng)線粒體，以維持線粒體功能和心肌細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，從而抑制HF 的發(fā)展。Zhang等[55]通過腹腔注射阿霉素建立慢性HF 小鼠模型，發(fā)現(xiàn)lncRNA HOTAIR 在HF 小鼠中表達(dá)減少，過表達(dá)HOTAIR 后可以改善HF 小鼠心肌纖維異常排列并減輕炎癥細(xì)胞浸潤，使HF 小鼠心功能損傷得到改善；驗證得知HOTAIR 可以與miR-30a-5p 結(jié)合并抑制其表達(dá)水平，進(jìn)一步促進(jìn)KDM3A 的表達(dá)，KDM3A 可與BNIP3 的啟動子結(jié)合并調(diào)節(jié)其水平，從而改善HF 小鼠氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、病理變化、心肌細(xì)胞凋亡和心功能損傷。

部分lncRNA 的上調(diào)可能會加重HF 引起的損傷，敲除或下調(diào)后方可改善HF 的心功能障礙。Yan等[56]對比PCI 術(shù)后合并HF 的急性MI 患者與不合并HF 的急性MI 患者，合并HF 患者的循環(huán)lncRNA NRF 水平更高，術(shù)中達(dá)到峰值，并在第3天逐漸恢復(fù)到基線水平，遠(yuǎn)遠(yuǎn)提前于NT-proBNP水平的升高，通過Pearson 相關(guān)性分析得出，循環(huán)中NRF 的表達(dá)量與血清中NT-proBNP 水平和HF嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，采用ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn)，NRF 可以預(yù)測急性心肌梗死后HF 的嚴(yán)重程度。Gu等[57]建立HF 大鼠模型，發(fā)現(xiàn)lncRNA SOX2-OT 在HF 組大鼠中表達(dá)上調(diào)，SOX2-OT 可以負(fù)調(diào)控miR-455-3p 的表達(dá)，下調(diào)TRAF6 的mRNA 和蛋白水平，而TRAF6 是調(diào)節(jié)NF-κB 激活的關(guān)鍵因子，可以降低LDH、丙二醛、IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-12p40 的活性，參與減輕氧化應(yīng)激和炎癥誘導(dǎo)的心肌損傷，SOX2-OT/miR-455-3p/TRAF6/NFκB 通路可能是治療HF 的潛在靶點。Yan等[58]發(fā)現(xiàn)，lncRNA LIPCAR 在MI 后發(fā)生HF 患者的血漿中升高，LIPCAR 的循環(huán)水平與NT-proBNP 和HF患者的心血管病死率顯著相關(guān)，循環(huán)LIPCAR 可能是HF 的早期生物標(biāo)志物，但此研究對LIPCAR是通過何種路徑在HF 中發(fā)揮作用并未進(jìn)一步闡述，可能與調(diào)節(jié)線粒體通路有關(guān)。Zhao等[59]建立HF 模型發(fā)現(xiàn)，沉默lncRNA MIAT 可以通過激活PI3K/Akt 信號通路減少炎癥因子的產(chǎn)生、抑制HF 模型中ColⅠ和ColⅢ水平、降低活性氧和脂質(zhì)沉積的水平，進(jìn)而減少HF 的發(fā)生。

HF 是IHD 的常見并發(fā)癥，患者常以肺淤血或體循環(huán)淤血為臨床表現(xiàn)就診，有著很高的再入院率，往往需要長期治療和護(hù)理，是一個重大的公共衛(wèi)生問題。目前HF 的治療策略能有效緩解心衰的癥狀，但心臟的病理改變?nèi)栽谶M(jìn)行性發(fā)展，迫切需要尋找更有效的防治HF 的手段。研究者對比HF 患者與健康人的血液，發(fā)現(xiàn)了差異表達(dá)的lncRNA，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這些lncRNA 通過不同的機(jī)制對HF 的發(fā)展起著重要的作用，建立HF 動物模型也得到了相應(yīng)的印證，lncRNA 或許會成為HF 新的生物標(biāo)志物和治療靶點。

3 結(jié)語與展望

IHD 的診斷和治療仍是全世界需要關(guān)注的問題，近年來關(guān)于lncRNA 在IHD 中的研究證明lncRNA 有望成為IHD 的新診斷指標(biāo)和治療靶點。同時lncRNA 的生物學(xué)研究仍面臨著許多挑戰(zhàn)，如動物模型不能正確模擬人類的心臟病，選擇合適的動物和尋找有效的方法建立模型對研究人類疾病具有重要價值。另外，由于lncRNA 具有組織特異性，尋找能有效靶向lncRNA 的工具已經(jīng)成為一個挑戰(zhàn)；同時，有相當(dāng)多的lncRNA 保守型較差，因此驗證lncRNA 在動物和人類中的表達(dá)水平和作用也是非常有必要的。lncRNA 具有多功能性，這一特點使它在IHD 治療方面有巨大的應(yīng)用潛力。隨著對lncRNA 功能認(rèn)識的加深，其成為IHD 的新治療靶點值得期待。

作者貢獻(xiàn)任艷玲：總體構(gòu)思、調(diào)查研究、可視化處理、撰寫初稿、審讀和修訂；蘇強(qiáng)：總體構(gòu)思、資金獲取、項目管貍、監(jiān)督指導(dǎo)、審讀和修訂。

利益沖突所有作者聲明均不存在任何利益沖突。