羅偉剛，尹園園，劉萬(wàn)虎，徐玉珠，曹曉蕓，步瑋，張玲雁，任慧玲*

早期神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration，END）是指急性缺血性腦卒中后數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)神經(jīng)功能惡化并導(dǎo)致不良預(yù)后，是成年人急性缺血性腦卒中后的常見(jiàn)癥狀［1］。END 在急性腦卒中患者的發(fā)病率為2.2%～37.5%［1］，END 發(fā)生的病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，受多種因素和機(jī)制的影響，如高血糖、低灌注、側(cè)支循環(huán)障礙、原位血栓進(jìn)展、自由基損傷、腦水腫、出血性轉(zhuǎn)化等，目前缺乏準(zhǔn)確可靠的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)，也缺乏有效的防治策略。

單發(fā)皮質(zhì)下梗死（single subcortical infarction，SSI）是一種與穿支動(dòng)脈相關(guān)的腦卒中類(lèi)型，通常認(rèn)為預(yù)后良好。但目前研究顯示，20%～30%的SSI 患者發(fā)生END［2］，代謝綜合征是缺血性腦卒中后發(fā)生END的潛在預(yù)測(cè)因子［3］。胰島素抵抗（insulin resistance，IR）作為代謝綜合征的主要特征［4］，有薈萃分析顯示，高IR 水平與急性腦卒中患者功能預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)和神經(jīng)系統(tǒng)惡化風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［5］。三酰甘油葡萄糖指數(shù)（triglyceride glucose index，TyG 指數(shù)）是一種簡(jiǎn)單可靠的IR 替代指標(biāo)［6］，高TyG 指數(shù)與普通人群新發(fā)缺血性腦卒中有關(guān)［7-8］，與低TyG 指數(shù)的缺血性腦卒中患者比較，高TyG 指數(shù)的缺血性腦卒中患者有更高的腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)且死亡率增加［8］，三酰甘油（triglyceride，TG）和空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）作為T(mén)yG指數(shù)計(jì)算公式的組成部分，均是缺血性腦卒中患者發(fā)生END 的已知預(yù)測(cè)因子［9-10］，但TyG 指數(shù)和SSI 發(fā)生END 之間的聯(lián)系尚不清楚。因此，本研究主要分析TyG指數(shù)與SSI 患者發(fā)生END 的相關(guān)性，期待為SSI 的臨床研究提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2020—2021 年于河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診斷為SSI 且在癥狀發(fā)作后72 h 內(nèi)入院的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞30 歲；（2）符合SSI 的影像學(xué)特征［11］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）大面積腦梗死者（軸位梗死面積＞20 mm）、梗死部位＞1 個(gè)的患者和皮質(zhì)梗死者；（2）顱內(nèi)外大動(dòng)脈血管狹窄≥50%者；（3）既往合并心房顫動(dòng)、感染性心內(nèi)膜炎、心臟瓣膜病變或先天性心臟病等心源性栓塞者；（4）接受溶栓治療者；（5）存在其他頭部異常，如頭部創(chuàng)傷、出血及其他占位性病變者；（6）臨床資料不全者。本研究已通過(guò)河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批號(hào)：科2022-011-1）。

1.2 資料收集 收集患者入院時(shí)的臨床基線(xiàn)資料，包括年齡、性別、吸煙（近1 年平均每天至少吸1 支煙）、飲酒〔定義為近1 年平均每日飲酒（酒精含量≥50%）100 mL，持續(xù)至少1 年以上〕、腦卒中史、高血壓、高脂血癥、糖尿病、冠心病患病情況和入院美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分。收集患者入院次日清晨空腹實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，包括FBG、總膽固醇（total cholesterol，TC）、TG、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、 低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）。計(jì)算TyG 指數(shù)=ln［TG（mg/dL）×FBG（mg/dL）/2］。 所有患者入院后采用荷蘭飛利浦公司產(chǎn)3.0 T MRI 完成顱腦掃描，記錄梗死部位。

1.3 分組 入院后采用NIHSS 評(píng)估患者的神經(jīng)功能缺損程度并記錄，由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師在入院后每天同一時(shí)間進(jìn)行NIHSS 復(fù)評(píng)，持續(xù)3 d。NIHSS 評(píng)分較入院增加≥2 分或肌力單項(xiàng)評(píng)分增加≥1 分，定義為END［12］。根據(jù)患者入院3 d 內(nèi)神經(jīng)功能惡化情況分為END 組（n=45）和非END 組（n=152）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析探究SSI 患者發(fā)生END 的影響因素，并進(jìn)一步采用多因素Logistic 回歸分析探究不同病變位置SSI患者發(fā)生END 的影響因素。采用受試者工作特征（ROC）曲線(xiàn)評(píng)估TyG 指數(shù)對(duì)SSI 患者發(fā)生END 的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 非END 組與END 組患者的臨床資料比較 納入197例SSI患者，其中男124例（62.9%），女73例（37.1%），平均年齡（63.6±11.8）歲。END 組患者患有糖尿病比例、FBG、TG、TyG 指數(shù)水平高于非END 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者年齡、性別、吸煙比例、飲酒比例、腦卒中史比例、高血壓比例、高脂血癥比例、冠心病比例、入院NIHSS 評(píng)分、TC、HDL、LDL、Hcy、梗死部位比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 END 組和非END 組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data of patients in the END group and non-END group

2.2 SSI 患者發(fā)生END 影響因素的多因素Logistic 回歸分析 以是否發(fā)生END（賦值：是=1，否=0）為因變量，以單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量〔TyG指數(shù)（賦值：實(shí)測(cè)值）、糖尿?。ㄙx值：無(wú)=0，有=1）（注：考慮到TyG 指數(shù)計(jì)算公式的組成，F(xiàn)BG 和TG并未與TyG 指數(shù)同時(shí)納入分析）〕和可能對(duì)臨床有意義的變量〔年齡（賦值：實(shí)測(cè)值）、性別（賦值：女=0，男=1）〕作為自變量，進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，TyG 指數(shù)升高是SSI 患者發(fā)生END 的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 SSI 患者發(fā)生END 影響因素的多因素Logistic 回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for early neurological deterioration in SSI patients

2.3 不同病變梗死部位SSI 患者發(fā)生END 的影響因素的多因素Logistic 回歸分析 分別以不同梗死部位（因?qū)W者開(kāi)展相關(guān)研究多集中在大腦中動(dòng)脈的近段和遠(yuǎn)端SSI，腦干非大腦中動(dòng)脈供血，無(wú)法區(qū)分近段和遠(yuǎn)端SSI，故本研究主要分析基底節(jié)區(qū)和半卵圓中心）SSI患者是否發(fā)生END（賦值：基底節(jié)區(qū)發(fā)生END=1，基底節(jié)區(qū)不發(fā)生END=0；半卵圓中心發(fā)生END=1，半卵圓中心不發(fā)生END=0）為因變量，以可能對(duì)臨床有意義的變量：TyG 指數(shù)（賦值同上）、年齡（賦值同上）、糖尿?。ㄙx值同上）、性別（賦值同上）、腦卒中史（賦值：無(wú)=0，有=1）為自變量進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，TyG 指數(shù)升高是梗死部位為基底節(jié)區(qū)的SSI 患者發(fā)生END 的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）；TyG 指數(shù)與梗死部位在半卵圓中心的SSI 患者發(fā)生END 無(wú)關(guān)（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 不同梗死部位SSI 患者發(fā)生END 影響因素的多因素Logistic 回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for early neurological deterioration in patients with SSI at different infarction areas

2.4 TyG 指數(shù)對(duì)SSI 患者發(fā)生END 的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線(xiàn)分析結(jié)果顯示，TyG 指數(shù)預(yù)測(cè)SSI 患者發(fā)生END的ROC 曲線(xiàn)下面積（AUC）為0.66〔95%CI（0.57，0.75），P=0.001〕，最佳截?cái)嘀禐?.61，靈敏度為0.689，特異度為0.638，見(jiàn)圖1。

圖1 TyG 指數(shù)預(yù)測(cè)SSI 發(fā)生END 的ROC 曲線(xiàn)Figure 1 ROC curve of TyG index predicting early neurological deterioration

2.5 不同TyG 指數(shù)SSI 患者的臨床資料比較 根據(jù)TyG 指數(shù)最佳截?cái)嘀祵SI 患者分組，結(jié)果顯示在197 例患者中，TyG 指數(shù)≥8.61 者86 例，TyG 指數(shù)＜8.61 者111 例。與TyG 指數(shù)＜8.61 者比較，TyG 指數(shù)≥8.61 者高脂血癥比例、糖尿病比例、FBG、TC、TG、LDL 和END 比例升高，年齡和HDL 降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其余臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 TyG 指數(shù)＜8.61 者和TyG 指數(shù)≥8.61 者臨床資料比較Table 4 Comparison of clinical data between patients with TyG index ＜8.61 and patients with TyG index ≥8.61

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)TyG 指數(shù)升高是SSI 患者發(fā)生END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高TyG 指數(shù)對(duì)預(yù)測(cè)基底節(jié)區(qū)的梗死患者發(fā)生END 有意義，但對(duì)預(yù)測(cè)半卵圓中心的梗死患者發(fā)生END 無(wú)意義。這支持了以往研究關(guān)于SSI發(fā)展機(jī)制的假設(shè)。

代謝綜合征的代謝異常與急性缺血性腦卒中的加重密切相關(guān)。代謝綜合征相關(guān)改變包括內(nèi)源性纖溶能力受損、內(nèi)皮功能障礙和促炎狀態(tài)，這些均可能導(dǎo)致神經(jīng)功能惡化。IR 是代謝綜合征的主要病理特征。一項(xiàng)大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在16 310 例使用TyG 指數(shù)作為IR 標(biāo)記的急性缺血性腦卒中患者中，高TyG 指數(shù)與END 風(fēng)險(xiǎn)增加、12 個(gè)月腦卒中復(fù)發(fā)和全因死亡率相關(guān)［13］；以高TyG 指數(shù)為代表的IR 預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中患者在接受再灌注治療后3 個(gè)月功能預(yù)后較差［14］。此外，關(guān)于急性缺血性腦卒中后IR 的存在和腦卒中進(jìn)展的關(guān)系，已經(jīng)提出了多種病理機(jī)制。首先，IR 可能通過(guò)增加血小板活化和抑制內(nèi)源性纖維蛋白溶解，導(dǎo)致促炎和促血栓狀態(tài)；其次，IR 患者存在內(nèi)皮功能障礙，也會(huì)導(dǎo)致纖溶酶原激活物抑制劑-1 上調(diào)，脂聯(lián)素降低，從而損害血管重塑和生長(zhǎng)［15］。胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)評(píng)估模型（HOMA-IR）目前在臨床和科研中廣泛用于評(píng)估IR 程度，TyG 指數(shù)在特定人群中的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于HOMA-IR，此結(jié)論已在多項(xiàng)研究中得到驗(yàn)證［16-17］。TyG 指數(shù)易測(cè)量、低成本、可干預(yù)的特點(diǎn)保證了其研究和臨床應(yīng)用的廣泛性。

在既往對(duì)END 的預(yù)測(cè)研究中，有前瞻性的研究指出肥胖和腰臀比是腦卒中進(jìn)展的預(yù)測(cè)因素［18］。MARTIN 等［9］的薈萃分析結(jié)果顯示TG 與發(fā)生END 的比例增加有關(guān)。YU 等［10］研究顯示高FBG 是發(fā)病48 h內(nèi)急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行性梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其潛在機(jī)制包括內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激增加、乳酸產(chǎn)物積累和血-腦脊液屏障損傷。TyG 指數(shù)通過(guò)TG 和FBG 水平來(lái)計(jì)算，血漿TG 水平升高被認(rèn)為能促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙、斑塊破裂和動(dòng)脈炎癥，而FBG 水平升高可能干擾胰島素信號(hào)傳導(dǎo)而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激。研究報(bào)道，IR 是高血壓發(fā)展的“觸發(fā)器”，包括誘導(dǎo)鈉潴留，循環(huán)液量增加和激活交感神經(jīng)系統(tǒng)［19］。

SSI 是在單個(gè)穿支動(dòng)脈水平發(fā)現(xiàn)的缺血性病變，病灶部位不同，其臨床特征、發(fā)病機(jī)制存在一定差異，是一種異質(zhì)性疾病。本研究發(fā)現(xiàn)根據(jù)SSI 位置進(jìn)行的分析中，高TyG 指數(shù)對(duì)預(yù)測(cè)基底節(jié)區(qū)的梗死患者發(fā)生END有意義，但對(duì)預(yù)測(cè)半卵圓中心的梗死患者發(fā)生END 無(wú)意義。TG 和FBG 值與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性密切相關(guān)，且目前認(rèn)為T(mén)yG 指數(shù)是一種有前途的動(dòng)脈粥樣硬化標(biāo)志物［20］。作為大腦中動(dòng)脈區(qū)域的SSI，近端SSI發(fā)生END 考慮與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，且易發(fā)生癥狀的惡化和波動(dòng)，發(fā)病機(jī)制為載體動(dòng)脈斑塊堵塞了穿支動(dòng)脈的開(kāi)口后，會(huì)發(fā)生以下現(xiàn)象：（1）斑塊大小增長(zhǎng)或斑塊內(nèi)出血，從近閉塞逐步發(fā)展到完全閉塞；（2）栓子從不穩(wěn)定的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊脫落流向穿支動(dòng)脈遠(yuǎn)端，造成梗死擴(kuò)大或新梗死［21］。而遠(yuǎn)端的SSI，主要與纖維素樣變性和脂透明膜病有關(guān)［22］。近端SSI 被認(rèn)為更多的與穿支動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，這與中國(guó)國(guó)家卒中登記（CNSR3）的研究結(jié)果一致［23］。此外，這些梗死部位也可以預(yù)測(cè)住院期間END 的發(fā)生。一項(xiàng)前瞻性研究也得到類(lèi)似的結(jié)論，在深部的豆紋動(dòng)脈區(qū)域性梗死和腦分水嶺區(qū)的梗死可以預(yù)測(cè)END 的發(fā)生［18］，基底動(dòng)脈患者梗死面積較大或腦橋下部病變可能與進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)缺陷的可能性較高有關(guān)，從而導(dǎo)致END 發(fā)生［24］。

本研究有一定局限性：首先，本研究納入的患者為腦卒中發(fā)病72 h 內(nèi)入院，END 通常發(fā)生在前72 h 內(nèi)，特別是前24 h 內(nèi)，所以可能低估了發(fā)生END 的比例；其次，本研究是一項(xiàng)單中心回顧性研究，樣本量比較小，研究結(jié)果的推廣受限；最后，本研究在選擇研究人群的過(guò)程中可能發(fā)生選擇偏差，如院前管理上患者可能服用直接影響TyG 指數(shù)值的降糖或降脂藥物，影響急性期TyG 指數(shù)。綜上，TyG 指數(shù)與SSI 患者發(fā)生END 有關(guān)，TyG 指數(shù)增高是SSI 患者發(fā)生END 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這種關(guān)聯(lián)因病變位置而不同，未來(lái)需要進(jìn)行多中心、大樣本的前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)TyG 指數(shù)與SSI 患者發(fā)生END 之間的關(guān)系。

作者貢獻(xiàn)：羅偉剛負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)整理與分析，論文構(gòu)思及撰寫(xiě)；羅偉剛、尹園園、劉萬(wàn)虎、徐玉珠負(fù)責(zé)資料及數(shù)據(jù)收集，文獻(xiàn)查閱整理；曹曉蕓、步瑋進(jìn)行論文修訂；張玲雁、任慧玲負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。