陳艷艷，石敏，王奕，付建芳，張穎，劉向陽，張偉清，拓勝軍，劉麗文，李澤平，周潔，李曉苗*

2 型糖尿病（T2DM）是一種慢性、非傳染性、多系統(tǒng)疾病，已成為目前重大的公共衛(wèi)生問題。世界衛(wèi)生組織預測，到2030 年，全球糖尿病患病率將上升至10.2%（5.78 億），糖尿病將成為第7 大死亡原因［1］。其中心血管事件是糖尿病相關發(fā)病率和死亡率的主要原因，占1 型糖尿病患者死亡的44%，占T2DM 患者死亡的52%［2］，甚至可能發(fā)生在亞臨床心臟功能受損階段。此外，長期暴露于高血糖環(huán)境會嚴重損害全身微血管系統(tǒng)，最終導致糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變和神經(jīng)病變，對患者生活質量和總體預期壽命造成巨大影響。糖尿病合并微血管病變一定程度上反映了高血糖積累損傷心肌的過程，與心血管事件關系密切［3］。其中，以舒張功能障礙為特征的糖尿病心肌?。―CM）成為嚴重危害公眾健康的病理殺手［4-5］。已有多項研究利用新型斑點追蹤超聲心動圖（STE）發(fā)現(xiàn)，在糖尿病患者還沒有早期心力衰竭癥狀前，心臟除了舒張功能受損外，收縮功能受損或將同時存在［6-7］。其中，心肌整體縱向應變（GLS）被證實是反映左心室亞臨床心肌異常的早期敏感標志［8］，可用于評估總體左心室功能［9］。然而，在左心室射血分數(shù)（LVEF）保留（≥50%）的T2DM 患者中，有關糖尿病微血管并發(fā)癥與亞臨床左心室收縮功能相關性的認識尚未完全清楚。因此，本研究的目的是探討LVEF ≥50%的住院T2DM 患者微血管并發(fā)癥與GLS 評估的亞臨床左心室收縮功能之間的關系，從而為合并微血管病變的高危T2DM 患者早期心功能防治提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2021 年6—12 月于空軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院內分泌科住院的150 例T2DM 患者。納入標準：（1）符合《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》［10］中T2DM 診斷標準；（2）年齡≥18 歲，性別不限；（3）接受STE 檢查者。排除標準：（1）甲狀腺功能亢進；（2）既往有冠心病史或其他心臟疾病史；（3）LVEF＜50%；（4） 收縮壓/ 舒張壓＞180/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；（5）心房顫動、致死性心律失常；（6）嚴重白內障、青光眼病史；（7）肝硬化及嚴重腎功能不全；（8）超聲心動圖記錄缺失，二維STE 圖像無法分析；（9）惡性貧血、感染性疾病。本研究經(jīng)空軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準（批準文號：XJLL-KY20222107），所有患者知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集患者年齡、性別、糖尿病病程、腦梗死史、冠心病史、體表面積、收縮壓、舒張壓以及相關藥物治療情況等一般資料，根據(jù)身高、體質量計算BMI。留取患者晨尿5 mL 送檢，使用免疫比濁法檢測尿微量白蛋白，獲取尿微量白蛋白/肌酐（UACR），估算腎小球濾過率（eGFR）由CKD-EPI 公式計算。采用全自動生化分析儀（Beckman 全自動生化分析儀，BK-200；4 000 r/min 離心5 min，離心半徑22.5 cm）檢測空腹血糖、糖化血紅蛋白、血尿酸、血肌酐及血脂〔高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇、三酰甘油〕等指標。高血壓定義為有高血壓病史且目前使用藥物治療者，或舒張壓≥90 mmHg 和/或收縮壓≥140 mmHg［11］。

1.2.2 心臟超聲 患者的圖像均由1 名經(jīng)驗豐富的超聲科醫(yī)師根據(jù)美國超聲心動圖學會指南采集［12］。對休息的患者進行經(jīng)胸常規(guī)超聲心動圖、脈沖組織多普勒成像檢查。測量左心室縮短分數(shù)和每搏量；用修正的Simpson 雙平面法評估LVEF。脈沖多普勒取樣容積置于左房室瓣下，測量左房室瓣舒張早期血流峰值速度（E）和左房室瓣舒張晚期血流峰值速度（A），獲取E/A 比值。利用組織多普勒成像技術置于左房室瓣環(huán)室間隔側測量左房室瓣環(huán)舒張早期血流峰值速度（E'），計算E/E'比值，評估左心室舒張功能。同時，采用二維STE 作為無創(chuàng)超聲成像技術（PhilipsHealthcare，iE33系統(tǒng)，X5-1 探頭，幀率為50～70 幀/s），對患者整體和局部心肌功能進行客觀、定量評價，并同步連接心電圖。使用QLAB 8.1 二維應變軟件進行離線分析。采集左心室的標準二維灰度圖像，分別為心尖四腔、兩腔和心尖長軸視圖。軟件在半自動化功能時追蹤心肌，并允許手動修改感興趣的區(qū)域，以確保在整個心臟周期中只追蹤心肌中的斑點。利用17 節(jié)段二維應變-時間曲線和牛眼圖分割模型計算連續(xù)3 個心動周期的二維峰值應變，并計算收縮期3 個峰值應變的平均值為GLS，追蹤圖像質量較差的排除在外。為減少測量數(shù)據(jù)的異質性，由同1 名超聲科專業(yè)醫(yī)師根據(jù)標椎圖像采集方案在不了解患者臨床資料的情況下分析獲得。

1.3 相關定義

1.3.1 糖尿病腎臟疾?。―KD）的診斷［10-13］（1）3～6 個月內3 次中至少2 次隨機UACR ≥30 mg/g 或尿白蛋白排泄率≥30 mg/24 h（≥20 μg/min）；（2）eGFR＜60 mL·min-1·（1.73 m2）-1持續(xù)3 個月以上；滿足任何一項即可診斷。

1.3.2 糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）的診斷［10］（1）在糖尿病診斷時或診斷后出現(xiàn)并排除其他原因引起的神經(jīng)病變；（2）有DPN 臨床癥狀（如麻木、疼痛、感覺異常等），5 項檢查（壓力覺、震動覺、溫度覺、踝反射、針刺痛覺）任意1 項陽性；若無臨床癥狀，則5 項檢查中任意2 項異常也可診斷；（3）使用肌電圖誘發(fā)電位儀檢測（Nicolet EDX，35023），并符合DPN 改變；同時滿足（1）（2）或（1）（3）可診斷。

1.3.3 糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）的診斷 參照《中國2型糖尿病防治指南（2020 年版）》［10］，并由本院眼科醫(yī)師根據(jù)散瞳眼底鏡檢查結果明確診斷。

統(tǒng)計微血管并發(fā)癥包括DKD、DPN 或DR 累積數(shù)目（0～3 種），分為單純T2DM 組，T2DM 伴1 種微血管并發(fā)癥組〔T2DM+C（1）組〕和T2DM 伴2～3 種微血管并發(fā)癥組〔T2DM+C（2～3）組〕。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計學分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用Bonferroni檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗，組間兩兩比較采用Bonferroni 檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Spearman 秩相關分析法評價糖尿病微血管并發(fā)癥與GLS 的簡單關聯(lián)性。采用多因素Logistic 回歸分析探討糖尿病微血管并發(fā)癥累積數(shù)目的增加與GLS 評估的亞臨床左心室收縮功能受損的獨立相關性。為了避免負值對值大小的判讀，GLS 以絕對值的形式表示。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組患者的一般資料、生化指標比較 本研究共納入150 例LVEF ≥50%的T2DM 患者，其中男96 例（64.0%），女54 例（36.0%）；年齡18～85 歲，平均年齡（53.5±13.8）歲；糖尿病病程0.08～28.00 年，平均糖尿病病程（10.19±7.23）年；單純T2DM 組76 例，T2DM+C（1）組37 例，T2DM+C（2～3）組37 例。

三組患者性別、年齡、體表面積、BMI、收縮壓、舒張壓、總膽固醇、三酰甘油、HDL-C、LDL-C、血尿酸、eGFR、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、β 受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑（CCB）、他汀類、鈉-葡萄糖共轉運蛋白2 抑制劑（SGLT-2i）、二肽基肽酶Ⅳ抑制劑（DPP-4i）、二甲雙胍、阿卡波糖、胰島素比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。三組患者糖尿病病程、心率、高血壓發(fā)生率、糖化血紅蛋白、空腹血糖、血肌酐、尿微量白蛋白、UACR 比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；其中T2DM+C（2～3）組糖尿病病程、心率、高血壓發(fā)生率、血肌酐、尿微量白蛋白、UACR 均高于單純T2DM 組、T2DM+C（1） 組；T2DM+C（1） 組、T2DM+C（2～3）組糖化血紅蛋白、空腹血糖均高于單純T2DM 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 三組患者一般資料及生化指標比較Table 1 Comparison of general data and biochemical indicators among the three groups

2.2 三組患者心臟超聲測量指標比較 三組患者LVEF、每搏量、E、E'、E/A 比值、E/E'比值比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。三組患者左心室縮短分數(shù)、A、GLS 比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；其中T2DM+C（2～3）組左心室縮短分數(shù)低于單純T2DM 組，A 高于單純T2DM 組和T2DM+C（1）組；T2DM+C（1）組、T2DM+C（2～3）組GLS 低于單純T2DM 組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 三組患者超聲心動圖特征的比較Table 2 Comparison of echocardiographic characteristics among the three groups

2.3 不同糖尿病微血管并發(fā)癥者GLS 比較 合并DPN患者的GLS 為（16.45±3.00）%，低于未合并DPN 患者（19.15±3.21）%，差異有統(tǒng)計學意義（t=5.232，P＜0.001）；合并DKD 患者的GLS 為（16.98±2.66）%，低于未合并DKD 患者（18.31±3.54）%， 差異有統(tǒng)計學意義（t=2.059，P=0.041）；合并DR 患者的GLS 為（17.15±3.54）%，未合并DR 患者的GLS 為（18.14±3.36）%，兩者比較差異無統(tǒng)計學意義（t=1.244，P=0.215）。

2.4 糖尿病微血管并發(fā)癥與GLS 的相關性 Spearman相關分析結果顯示，微血管并發(fā)癥受累數(shù)目與GLS 呈負相關（rs=-0.349，P＜0.001）。

以T2DM是否合并微血管并發(fā)癥（賦值：是=1，否=0）為因變量，以GLS 作為自變量，與單純T2DM 組相比，在未校正任何因素時，T2DM+C（1）組、T2DM+C（2～3）組GLS 降低（P＜0.05）；經(jīng)性別（賦值：男=0，女=1）、年齡（賦值：實測值）調整后，與單純T2DM 組相比，T2DM+C（1）組、T2DM+C（2～3）組GLS 降低（P＜0.05）；進一步經(jīng)性別、年齡、糖尿病病程（賦值：實測值）、高血壓（賦值：無=0，有=1）、糖化血紅蛋白（賦值：實測值）、空腹血糖（賦值：實測值）、血肌酐（賦值：實測值）、心率（賦值：實測值）、尿微量白蛋白（賦值：實測值）、左心室縮短分數(shù)（賦值：實測值）調整后，與單純T2DM 組相比，T2DM+C（1）組、T2DM+C（2～3）組GLS 降低（P＜0.05），見表3。

表3 糖尿病微血管并發(fā)癥與GLS 關系的Logistic 回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of the relationship between diabetic microvascular complications and GLS

2.5 基于高血壓分層的糖尿病微血管并發(fā)癥與GLS 的相關性 為進一步控制高血壓對上述研究結果產生的偏倚，進行以高血壓分層（賦值：是=1，否=0）的多因素Logistic 回歸分析：以T2DM 是否合并微血管并發(fā)癥（賦值：是=1，否=0）為因變量，以GLS 作為自變量，模型1 未校正任何因素；模型2 校正了性別、年齡；模型3 校正性別、年齡、糖尿病病程、糖化血紅蛋白、空腹血糖、血肌酐、心率、尿微量白蛋白、左心室縮短分數(shù)。模型1、模型2 及模型3 分層分析結果顯示：無論在有或無高血壓的T2DM 患者中，糖尿病微血管并發(fā)癥與GLS 降低仍獨立相關（P＜0.05），見表4。

表4 基于高血壓分層的糖尿病微血管并發(fā)癥與GLS 關系的Logistic回歸分析Table 4 Logistic regression analysis of the relationship between diabetic microvascular complications and left ventricular GLS based on stratification of hypertension

3 討論

本研究通過對早期無心功能異常癥狀且LVEF ≥50%的住院T2DM 患者進行分析，旨在探討T2DM 患者亞臨床左心室收縮功能與糖尿病微血管并發(fā)癥的關系。相關分析顯示，GLS 與微血管并發(fā)癥受累數(shù)目增加呈負相關。多因素Logistic 回歸分析顯示糖尿病微血管并發(fā)癥累積數(shù)目增加與GLS 降低顯著相關，且與性別、年齡等心血管危險因素無關，提示微血管并發(fā)癥對左心室收縮功能具有獨立的累加損害作用。

流行病學研究顯示，糖尿病患者心力衰竭的患病率為19%～26%［14-15］。其中，DCM 作為糖尿病慢性并發(fā)癥的一種特殊類型，在糖尿病患者中比例高達12%，與其不良預后密切相關［16］。臨床上糖尿病心肌異常改變是一個漫長的高血糖累及心肌功能的過程。在DCM 早期由于患者缺乏與心力衰竭相關的臨床癥狀，使該疾病尚未得到重視。隨著病情的進展，逐漸出現(xiàn)伴有心肌結構和舒縮功能的實質性改變，嚴重影響患者預后。既往國內外大多數(shù)學者認為左心室舒張功能障礙是DCM 病程中最早出現(xiàn)的功能改變［17-18］，并將其作為一個重要的評估臨床預后的影響因素。近年來研究利用新型STE技術發(fā)現(xiàn)，在糖尿病患者還沒有出現(xiàn)心力衰竭早期臨床癥狀時，心臟除了舒張功能受損之外，收縮功能受損或將同時存在［8］，甚至早于舒張功能受損［19-20］。本研究結果顯示，與單純T2DM 組患者比較，糖尿病合并任一微血管病變組舒張晚期A 波峰血流速度明顯增高。事實上，A 波峰速度反映了伴微血管并發(fā)癥患者左心室舒張異常的早期初始變化［21］，這一結果進一步證實了先前的研究即無心力衰竭早期臨床癥狀的糖尿病患者左心室順應性已經(jīng)降低，表現(xiàn)為心房對左心室充盈作用明顯增強［22］。另一方面，常規(guī)心臟超聲評估的LVEF 在早期評價亞臨床左心室收縮功能受損上具有一定的局限性。盡管本研究結果顯示糖尿病合并任一微血管病變組LVEF 均有不同程度減退，但收縮功能參數(shù)尚在參考范圍，臨床上并不能敏感地對左心室心肌早期損傷進行精準捕捉，從而對DCM 亞臨床期收縮功能受損缺乏相對靈敏度，這一結果與國內學者的觀點一致［23-24］。由于心肌纖維“內縱-中環(huán)-外縱”的特殊排列方式，致使縱向心內膜下纖維最為脆弱，最先受到糖脂代謝紊亂、心肌缺血缺氧等影響。因此，在DCM 發(fā)生、發(fā)展早期即可出現(xiàn)亞臨床左心室縱向收縮功能降低。近年來，利用新型STE 測量的GLS 已被證明是評價左心室縱向心肌收縮功能早期損害的敏感指標。本研究觀察到微血管并發(fā)癥受累數(shù)目增加與GLS 降低密切關聯(lián)。既往有研究報道視網(wǎng)膜病變［25］和周圍神經(jīng)病變［26］伴隨左心室收縮功能降低而發(fā)生。本研究中合并1 種或2～3 種微血管并發(fā)癥的患者GLS 較單純糖尿病患者顯著降低。在Logistic 回歸模型校正混雜因素后，合并微血管并發(fā)癥仍然與GLS 降低獨立顯著相關。因此，本研究結果進一步支持了PARARAJASINGAM 等［27］的發(fā)現(xiàn)，該研究調查了222 例包括1 型糖尿病和T2DM 患者微血管并發(fā)癥與GLS 的關系。類似結果表明在無早期心力衰竭癥狀且無冠心病的糖尿病患者中，微血管并發(fā)癥受累數(shù)目增加可能對GLS 有負面的累積效應，而與其他心血管危險因素無關。

關于糖尿病心肌微血管病變的確切機制，目前尚不完全清楚?？赡芘c微血管并發(fā)癥相關的亞臨床炎癥引發(fā)有關，或直接由高血糖、脂肪毒性和微血管稀疏所致，最終影響心臟重構。一項應用PET/CT 進行的研究［28］顯示，在校正年齡、性別、吸煙、血壓等因素后，糖尿病患者冠狀動脈血流儲備仍顯著低于非糖尿病患者，且其降低程度與24 h 尿蛋白量呈負相關，提示冠狀動脈微循環(huán)損傷進程可能與微血管病變相一致。本研究結果顯示，與不合并DKD 者相比，合并DKD 的患者GLS 顯著降低，且合并任一微血管病變組的患者血肌酐、UACR 較無并發(fā)癥的患者明顯增加，這不僅提示腎臟的損傷，還代表了周身廣泛血管損傷的早期敏感信號［29］，可對糖尿病相關的心血管并發(fā)癥起到臨床預警作用。因此，糖尿病性心肌損傷不僅存在高血糖積累及代謝底物紊亂，還伴有微血管內皮障礙、心肌缺血等血管因素［30］。同樣，相似的發(fā)病機制也參與DPN 的病理生理過程。包括與高血糖相關的葡萄糖毒性產物的形成及糖毒性產物氧自由基等對細胞信號通路的影響，導致周圍神經(jīng)疼痛性損傷；同時高血糖引起的高炎癥反應致使血管基底膜增厚、微血管通透性增加、微循環(huán)缺血等，加劇周圍神經(jīng)因營養(yǎng)血管收縮和微血管內皮病變而受累［31］。這進一步支持了在本研究微血管并發(fā)癥亞組分析中，合并DPN 患者GLS 顯著降低的觀察結果。此外，本研究尚未觀察到有或無DR 者之間GLS 有統(tǒng)計學差異。既往研究表明，DR 的惡化與左心室舒張功能相關［21］，但其與左心室縱向收縮功能的關系尚不明確。最近KARAG?Z 等［32］和SILVERII 等［33］在保留LVEF的T2DM 患者中發(fā)現(xiàn)，DR 與左心室縱向收縮功能之間沒有明顯相關性，本研究結果與之一致。

本研究證實， 在無早期心力衰竭癥狀且LVEF ≥50%的T2DM 患者中，微血管并發(fā)癥對GLS的影響具有負面累積效應。本研究強調利用先進影像學技術可早期檢測到左心室收縮功能受損的細微變化，支持與單純T2DM 患者相比，伴發(fā)任一類型微血管并發(fā)癥的患者似乎均有早期的GLS受損；且受累的并發(fā)癥越多，GLS 損害越嚴重的觀點。提示早期關注這類患者，并積極應用具有心血管獲益的新型降糖藥物SGLT-2i 等可有效防治糖尿病相關的不良心血管事件。

本研究仍存在部分局限性。首先，作為一項橫斷面研究，糖尿病相關的微血管病變與左心室收縮功能受損的因果關系尚不清楚，需進行隊列研究進一步隨訪。其次，受試者冠心病的排除基于臨床綜合判斷，并非均行有創(chuàng)冠狀動脈造影檢查。最后，本研究納排標準中并未排除高血壓，雖然進一步多因素Logistic 回歸校正高血壓后結論仍具有臨床意義，但未來可能需要采用更嚴格的納排標準來排除高血壓病史的影響。

綜上所述，在無早期心力衰竭癥狀且射血分數(shù)保留的住院T2DM 患者中，GLS 評估的亞臨床左心室收縮功能受損與糖尿病微血管并發(fā)癥密切相關，可為臨床早期篩查高危人群，及早進行心功能評估及醫(yī)療干預提供依據(jù)。

作者貢獻：陳艷艷、石敏進行試驗設計、分析及解釋數(shù)據(jù)、起草文章、統(tǒng)計分析，對文章做出共同貢獻；王奕、付建芳、張穎、劉向陽、張偉清負責采集數(shù)據(jù)、分析/解釋數(shù)據(jù)；李澤平負責采集數(shù)據(jù)、分析/解釋數(shù)據(jù)、統(tǒng)計分析；拓勝軍、劉麗文、周潔進行試驗設計、統(tǒng)計分析、論文修改、研究指導；李曉苗進行試驗設計、統(tǒng)計分析、論文修改、經(jīng)費支持、研究指導。

本文無利益沖突。