王強(qiáng)，招遠(yuǎn)祺，許浩游

1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽 550002；2.廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 510030

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種累及神經(jīng)肌肉接頭的自身免疫性疾病，80%左右的患者血清中可檢測到乙酰膽堿受體(acetylcholine receptors，AChR)。在高加索人群中，血清AChR 抗體陰性MG(serum antibodies negative myasthenia-gravis，SNMG)中40%～70%可檢測到MuSK自身抗體[1-6]，日本的研究結(jié)果與之相近[6]。然而，我國相關(guān)報(bào)道MuSK 陽性率在0～19.1%[7-9]，提示中國MuSK-MG的患病率較低，主要表現(xiàn)為眼外肌麻痹、肢體無力、延髓無力、呼吸困難，首發(fā)癥狀以呼吸困難的又非常少見，如MG其他癥狀不明顯，僅表現(xiàn)為呼吸困難為主，容易誤診為呼吸系統(tǒng)疾病，增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)報(bào)道一例MuSKMG誤診病例，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以期提高對該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例簡介

患者女，48歲，工人，因“氣促、呼吸困難1個(gè)月”于2022年3月1日入院?；颊哂?月29日無明顯誘因出現(xiàn)氣促，活動(dòng)后加重，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)呼吸困難，無咳嗽咳痰，無夜間陣發(fā)性呼吸困難，與吸入性刺激性氣體無明顯相關(guān)，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予抗感染平喘等治療，癥狀無明顯好轉(zhuǎn)。遂就診于廣東省惠州市第三人民醫(yī)院，完善肺功能提示通氣功能障礙，考慮診斷支氣管哮喘，予抗炎平喘等對癥治療，癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)。3 月1日就診于廣東省中醫(yī)院急診以“呼吸困難查因”收入呼吸內(nèi)科，當(dāng)日予氣管插管+呼吸機(jī)輔助通氣，考慮呼吸困難原因，予抗感染化痰平喘等治療后癥狀無明顯好轉(zhuǎn)。3月4日會(huì)診后轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科，可見氣促、呼吸困難，頸背部疼痛，抬頭不能等，予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，溴吡斯的明片60 mg tid、沙丁胺醇2.0 mg tid改善肌無力，醋酸潑尼松20 mg以調(diào)節(jié)免疫，擬予血漿置換×5 次，兩次血漿置換后患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，呼吸困難明顯減輕，脫離呼吸機(jī)，改為鼻導(dǎo)管吸氧，可以平穩(wěn)呼吸，呼吸頻率正常，可以抬頸數(shù)秒鐘不等，繼續(xù)予第三次血漿置換治療后呼吸完全恢復(fù)正常，頸背部疼痛明顯減輕，可以抬頸抬頭。既往史：8+年高血壓病史，一直服用馬來酸依那普利5 mg qd 降壓，血壓控制可。1996 年于當(dāng)時(shí)醫(yī)院行甲狀腺結(jié)節(jié)切除術(shù)。入院后呼吸內(nèi)科體檢：體溫(T) 36.3℃，心率(P)104次/min，呼吸(R)26次/min，血壓(BP)128/93 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清楚，情緒焦慮、煩躁，頸部抬頭不能，頸靜脈無怒張，肝頸靜脈返流征陰性，唇甲紫紺不明顯，呼吸稍快，三凹征無，杵狀指無，胸膜摩擦感無，雙肺叩診清音，雙肺呼吸音稍弱，雙肺干濕啰音無，Velcro啰音無。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：右上肢肌力5-級，余(-)。2022年3月4日轉(zhuǎn)入神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清楚，對答切題，言語稍含混，雙眼瞼無下垂，無復(fù)視，無眼震，伸舌居中，咽反射稍減弱，余顱神經(jīng)(-)，雙上肢肌力5 級，雙下肢肌力4 級，四肢肌張力適中，疲勞試驗(yàn)：雙眼埋睫征(-)，雙側(cè)眼瞼無下垂，略上視60 s后無上瞼下垂波動(dòng)，雙側(cè)眼球活動(dòng)可，鼓腮無漏氣，咬肌力量稍差，不能曲頸抬頭，飲水嗆咳，數(shù)數(shù)35 構(gòu)音欠流利，呼吸較費(fèi)力，雙上肢側(cè)平舉：左側(cè)85 s，右側(cè)85 s；直腿抬高：左側(cè)10 s，右側(cè)10 s。結(jié)論：雙側(cè)咽喉肌、呼吸肌、頸肌、雙下肢疲勞試驗(yàn)(+)，重癥肌無力定量評分表(quantitative MG scoring system，QMG) 16 分。輔查：T淋巴細(xì)胞亞群：CD4+T淋巴細(xì)胞42.64%(正常值27%～51%)，CD4+T 淋巴細(xì)胞/CD8+T 淋巴細(xì)胞3.12(正常值1.4～2)，B 淋巴細(xì)胞(CD3-CD19+) 21.92% (正常值5%～18%)，NK細(xì)胞(CD3-CD16+CD56+)18.03(正常值7%～40%)。降鈣素原、超敏肌鈣蛋白T、腦鈉肽前體、風(fēng)濕3 項(xiàng)、CEA、甲功5 項(xiàng)未見明顯異常。甲狀腺抗體2 項(xiàng)：甲狀腺球蛋白抗體＞500.00 U/mL(正常值＜60 U/mL)，甲狀腺過氧化物酶抗體＞1 300.00 U/mL(正常值＜60 U/mL)。結(jié)核抗體、G 試驗(yàn)定量、自免10 項(xiàng)、血管炎3項(xiàng)、類風(fēng)濕自身抗體2項(xiàng)均未見明顯異常；重癥肌無力抗體6項(xiàng)，Elisa法檢測：抗骨骼肌受體酪氨酸激酶抗體(Musk-Ab)＞12 U/mL(正常值＜0.40 U/mL)，抗蘭尼堿受體鈣釋放通道抗體2(RyR-Ab)陰性(-)，抗乙酰膽堿受體抗體(AchR-Ab) 0.30 nmol/L (正常值0.45 nmol/L)，抗連接素抗體＜0.01 U/mL (正常值＜15.00 U/mL)；CBA 法檢測：(低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4)抗體IgG(LRP4)陰性(-)。放免法檢測：電壓門控鈣通道(VGCC)抗體3 pmol/L(正常值＜30 pmol/L)。肺功能：FEV1/FVC% 84.15%，F(xiàn)EV1% (Act1/Pred)%56.3%；(1)中重度限制性通氣功能障礙；(2)最大分鐘通氣量(MVV)重度下降。呼吸機(jī)功能檢測：(1)最大吸氣壓(PI MAX)下降；(2)最大呼氣壓(PE MAX)下降；(3)呼吸中樞驅(qū)動(dòng)(PO.1)增高。甲狀腺彩超：甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)，TI-RADS 3 類。頸部+胸部CT 回示：(1)雙肺下葉少許炎癥，紋理增粗、紊亂，右肺中葉及左上肺舌段少許纖維灶；(2)甲狀腺雙葉密度減低且不均(圖1)。3 月4 日肌電圖結(jié)果顯示：(1)所查四肢神經(jīng)傳導(dǎo)、F 波、H 波未見明顯異常；(2)左側(cè)面神經(jīng)、腋神經(jīng)低頻重復(fù)神經(jīng)電刺激呈遞減反應(yīng)，未見遞增反應(yīng)；(3)針極肌電圖右側(cè)三角肌呈可疑肌源性損害，右側(cè)胸鎖乳突肌募集減少。綜合以上檢查結(jié)果考慮符合重癥肌無力的電生理改變(圖2、圖3)。多次按支氣管哮喘治療無效，3 月4 日轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，溴吡斯的明片60 mg tid、沙丁胺醇2.0 mg tid 改善肌無力，醋酸潑尼松20 mg 以調(diào)節(jié)免疫，護(hù)胃補(bǔ)鉀補(bǔ)鈣等，予血漿置換×5 次，病情好轉(zhuǎn)后加他克莫司膠囊1.5 mg bid。出院查體：神志清楚，對答切題，言語清晰，顱神經(jīng)(-)，四肢肌力、肌張力正常，疲勞試驗(yàn)：埋睫征(-)，雙側(cè)眼瞼無下垂，略上視60 s后無上瞼下垂波動(dòng)，雙側(cè)眼球活動(dòng)可，鼓腮無漏氣，咬肌力量可，曲頸抬頭60 s 以上，飲水無嗆咳，數(shù)數(shù)50 流利，無聲音嘶啞，無吞咽困難，雙上肢側(cè)平舉：左側(cè)90 s，右側(cè)90 s；直腿抬高：左側(cè)50 s，右側(cè)50 s。結(jié)論：雙下肢疲勞試驗(yàn)(+)，QMG評分：4分。出院后隨訪3個(gè)月后未見復(fù)發(fā)。

圖1 入院時(shí)胸部CT影像Figure 1 CT image of the chest at admission

圖2 重復(fù)電刺激左面神經(jīng)(眼輪匝肌)結(jié)果Figure 2 Results of repeated electrical stimulation of the left acial nerve(orbicularis oculi muscle)

圖3 重復(fù)電刺激左腋神經(jīng)(三角肌)結(jié)果Figure 3 Results of repeated electrical stimulation of the left axillary nerve(deltoid muscle)

2 討論

臨床上重癥肌無力合并支氣管哮喘的病例常有報(bào)道，往往既有支氣管哮喘病史，又合并重癥肌無力臨床表現(xiàn)，哮喘可以加重重癥肌無力癥狀，而治療重癥肌無力的抗膽堿酯酶藥亦可誘發(fā)哮喘，臨床兩者合病需要鑒別[10]。重癥肌無力患者誤診為哮喘發(fā)作病例很少，Pirwani 等報(bào)道一例15 歲女性患者出現(xiàn)急性發(fā)作的呼吸困難，被診斷為支氣管哮喘持續(xù)狀態(tài)，予有創(chuàng)呼吸通氣癥狀改善拔管后出現(xiàn)上眼瞼持續(xù)下垂，最終診斷重癥肌無力，病例表明呼吸困難可能并非氣道炎癥反應(yīng)，如果漏診重癥肌無力，可能導(dǎo)致哮喘的過度治療，延遲神經(jīng)肌肉接頭相關(guān)疾病的診斷[11]。

本例患者為中年女性，亞急性起病，無支氣管哮喘病史，病前無明顯受涼、勞累、腹瀉、情緒波動(dòng)等病史，起病即表現(xiàn)呼吸困難、氣促，活動(dòng)后癥狀加重，多次誤診為支氣管哮喘，后確診為MuSK MG，治療后癥狀明顯改善。故在MuSK MG 診斷中，早期識(shí)別患者非典型的肌無力表現(xiàn)尤為重要，追述病史，病前半個(gè)月前曾出現(xiàn)眼瞼稍下垂，抬頭無力，未引起重視，可能導(dǎo)致延誤診斷和治療。該患者既往有甲狀腺結(jié)節(jié)切除、甲狀腺功能減退病史，需要排除甲狀腺相關(guān)肌病。

MuSK MG 是一種在臨床表現(xiàn)、人種地域方面具有異質(zhì)性的自身免疫性疾病，發(fā)病率極低，女性發(fā)病率高于男性，非神經(jīng)內(nèi)科專科醫(yī)師不易識(shí)別，造成臨床誤診失治，延誤患者病情。MuSK MG 臨床以眼外肌最先受累者占90%，進(jìn)展累及球部和/或呼吸肌多見，眼動(dòng)障礙和球部肌無力為突出的臨床表現(xiàn)[12]。亦有報(bào)道MuSK MG 患者肌無力癥狀更多集中在延髓、頸部、肩部及面部肌肉[13]，眼部癥狀常較輕微，但部分患者可表現(xiàn)為對稱性眼外肌麻痹[14]。故患者肌無力表現(xiàn)差異性較大，臨床癥狀不典型時(shí)，甚至出現(xiàn)球部肌肉受累時(shí)才引起醫(yī)生重視，開始尋找病因。

綜上所述，MuSK-MG患者發(fā)病率極低，主要表現(xiàn)為眼外肌麻痹、肢體無力、延髓無力、呼吸困難，首發(fā)癥狀以呼吸困難的非常少見，如重癥肌無力其他癥狀不明顯，容易誤診為呼吸系統(tǒng)疾病，導(dǎo)致病情加重，增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。如出現(xiàn)不明原因呼吸困難，并且既往無明顯呼吸系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病，一定要警惕是否有神經(jīng)-肌肉接頭疾病的可能，避免失治誤治。