許丹妮，曾江正，何志慧，蔡興銳，孫華茂

海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，海南 海口 570102

我國胃癌具有發(fā)病率高、亡率高等流行病學(xué)特征。基于該病進(jìn)展快、惡性程度高等臨床特點(diǎn)，個(gè)體化治療起到至為關(guān)鍵的作用。本文報(bào)道海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的一例BRAC基因陽性的胃癌患者病例資料，并結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行綜合復(fù)習(xí)，以提高臨床醫(yī)師對(duì)該類靶標(biāo)在胃癌治療中的認(rèn)識(shí)。

1 病例簡介

患者，男性，65 歲，因上腹部不適6 個(gè)月就診，無腫瘤家族史。2017 年5 月26 日全麻下行“剖腹探查、近端胃癌根治術(shù)”。術(shù)后病理示：(1)(近端胃)高-中分化腺癌，浸潤至淺肌層，局部脈管內(nèi)可見癌栓。(2)(胃周淋巴結(jié))未見癌(0/23)。(3)(上、下切緣)未見癌。免疫組化：Her-2(-)，Ki-67(+，10%)，Desmin(+)，Actin(SMA)(+)。術(shù)后分期pT2N0M0IB 期。2017 年6 月29 日術(shù)后輔助化療，多西他賽聯(lián)合120 mg d1，替吉奧60 mg bid d1～14，休息7 d 后重復(fù)，21 d 為一個(gè)周期?；熞粋€(gè)周期后因化療后嘔吐、白細(xì)胞降低等毒副反應(yīng)不能耐受，終止化療。2019 年12 月26 日出現(xiàn)惡心、食欲下降，全身乏力，腹部CT示：腹膜后淋巴結(jié)腫大，考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能。超聲引導(dǎo)下穿刺活檢，病理報(bào)告：(腹膜后淋巴結(jié))低分化癌，結(jié)合臨床及免疫組化，考慮胃來源。患者未進(jìn)行治療。2020 年5 月5 日復(fù)查提示疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)，替吉奧60 mg bid d1～14，休息7 d后重復(fù)，21 d為一個(gè)周期。三個(gè)周期化療后影像學(xué)評(píng)價(jià)為PD，無進(jìn)展生存期(progress free survival，PFS)2個(gè)月。2020年7月8日腹膜后腫大淋巴結(jié)超聲引導(dǎo)下穿刺活檢，送二代基因測序，panel為66基因，檢測結(jié)果提示：PD-L1：CPS=20；MSS/MSI-L；BRCA2 p.Q1037和p.Y1894D突變。采用特瑞普利單抗200 mg q3w 聯(lián)合索凡替尼(surufatinib) 300 mg qd 治療，兩個(gè)周期后評(píng)價(jià)疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)。五個(gè)周期后評(píng)價(jià)PD，PFS 4個(gè)月。2021年1月1日采用順鉑35 mg d1～3 q4w 聯(lián)合奧拉帕利(olaparib)300 mg bid 治療，2 個(gè)月后評(píng)價(jià)部分緩解(partial response，PR)，4 個(gè)月后仍為PR，改為奧拉帕利單藥維持。2021 年10 月自行停藥后病情進(jìn)展，2 個(gè)月后死亡。奧拉帕利治療患者PFS 10個(gè)月。

2 討論

胃癌(gastric cancer，GC)是最常見的惡性腫瘤之一，在惡性腫瘤中發(fā)病率居第5位，死亡率居第3位[1]。我國每年新增胃癌患者約40萬例，約占全世界新發(fā)總數(shù)的40%。近年來，我國胃癌患者五年生存率已從36.5%逐漸上升到48.5%[2]。由于胃癌具有高度的臨床異質(zhì)性，即使TNM分期和組織學(xué)特征相同的患者，預(yù)后也不盡相同。國內(nèi)外已發(fā)現(xiàn)胃癌患者的組織樣本中的許多基因協(xié)同作用，誘導(dǎo)參與并調(diào)控其侵襲轉(zhuǎn)移過程。隨著二代基因測序在臨床上的廣泛應(yīng)用，越來越多的腫瘤患者受益于針對(duì)特定驅(qū)動(dòng)基因的靶向藥物，個(gè)體化精準(zhǔn)治療的時(shí)代已經(jīng)到來。同時(shí)一些罕見基因的突變也逐漸被發(fā)現(xiàn)，為臨床個(gè)體化治療提供了更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)依據(jù)。

乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene，BRCA)是一種抑癌基因，具有遺傳性，并且與乳腺癌相關(guān)；包括BRCA1和BRCA2，分別位于人類基因組17和13號(hào)染色體上，可編碼分子量為220 kD的蛋白，該蛋白參與多種維持基因組穩(wěn)定性相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)通路，例如調(diào)節(jié)DNA 損傷誘導(dǎo)時(shí)的細(xì)胞周期、中心體復(fù)制、DNA 損傷修復(fù)、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和腫瘤細(xì)胞凋亡[3-4]。BRCA2基因一旦受損并未適時(shí)正確的修復(fù)，就會(huì)將罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)提高。BRCA2 主要通過激活同源配對(duì)的和鏈入侵的形式，來協(xié)調(diào)單鏈DNA(ss)上RAD51的有序組裝。BRCA2也可從雙鏈DNA上轉(zhuǎn)移RAD51至ssDNA，從而阻止ssDNA離解[5]。PALB2是BRCA2的定位器和輔因子，其可以和BRCA2形成嵌合體，進(jìn)而促進(jìn)同源重組[6]。研究發(fā)現(xiàn)，女性攜帶遺傳缺陷BRCA1 或BRCA2 基因，其罹患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。另外，BRCA2 突變也可導(dǎo)致前列腺癌、胰腺癌以及惡性黑色素瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加[7]。對(duì)于無乳腺癌、卵巢癌家族史的胃癌患者其發(fā)病與BRCA突變關(guān)系目前還缺乏大宗報(bào)道。朱宏偉等[8]針對(duì)我國45 例無乳腺癌和卵巢癌家族史的散發(fā)性胃癌標(biāo)本進(jìn)行觀察，研究結(jié)果與歐美家系研究中結(jié)果顯示的BRCA1基因突變熱點(diǎn)區(qū)域2、11、20外顯子進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果中未見明確的該基因相同位點(diǎn)突變，故作者推測中國人群散發(fā)性胃癌與歐美家系的突變部位可能不同。Momozawa 等[9]利用日本全國生物樣本庫中的臨床數(shù)據(jù)對(duì)63 828 例患者和37 086 名正常對(duì)照者進(jìn)行了一項(xiàng)針對(duì)14 種常見癌癥類型的大規(guī)模測序研究。結(jié)果表明，BRCA2 致病突變與7 種癌癥類型—乳腺癌、胃癌、卵巢癌、男性乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和食管癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

研究顯示，在乳腺癌和前列腺癌中帶有BRCA1或BRCA2致病性突變可使腫瘤出現(xiàn)惡性程度更高的生物學(xué)行為[10]。魏偉鋒等[11]報(bào)道，對(duì)107例卵巢癌患者進(jìn)行BRCA1/2基因檢測，并分析突變基因與腫瘤免疫組化特征的關(guān)系。結(jié)果表明，攜帶BRCA1 或BRCA2致病性突變的卵巢癌組織表現(xiàn)出更為明顯的增殖活性，卵巢癌雌激素受體、孕激素受體、糖類抗原125 的表達(dá)則與BRCA1或BRCA2致病性突變密切相關(guān)。對(duì)于攜帶BRCA1/2突變是否會(huì)影響胃癌的生物學(xué)行為，目前尚未見有關(guān)報(bào)道。本例患者首次治療時(shí)為早期胃癌，進(jìn)行了較為徹底的根治性手術(shù)，術(shù)后病理分期為IB期。因存在局部脈管內(nèi)癌栓的高危因素，術(shù)后考慮了輔助性化療，但不能耐受毒副作用，一個(gè)周期化療后終止。術(shù)后隨訪至2019 年12 月26 日，患者出現(xiàn)腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無病生存期(Disease Free Survival，DFS)30 個(gè)月。其表現(xiàn)出高度惡性的生物學(xué)行為，故筆者認(rèn)為患者疾病進(jìn)展可能與攜帶BRCA2基因突變導(dǎo)致的腫瘤預(yù)后差有關(guān)。

本例患者替吉奧一線治療效果差，PFS 僅為2 個(gè)月。再次活檢，基因測序發(fā)現(xiàn)：PD-L1，CPS=20；BRCA2 p.Q1037和p.Y1894D突變。采用特瑞普利單抗聯(lián)合索凡替尼二線治療，PFS 4個(gè)月，免疫聯(lián)合靶向治療效果尚可。這可能與CPS=20，腫瘤微環(huán)境較好，和BRCA2突變產(chǎn)生腫瘤新抗原有關(guān)。

索凡替尼是以血管細(xì)胞內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)和成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)為靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，因其抗腫瘤雙重機(jī)制，故具有全面的抗腫瘤活性[12]，用于無法手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性、分化良好(G1、G2)的胰腺和非胰腺來源的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的治療[13]。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，索凡替尼在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、膽道癌以及胃癌等其他多種實(shí)體瘤頗具潛力的療效及良好的安全性。而一些納入后線、多癌種的臨床試驗(yàn)顯示索凡替尼與免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用在晚期實(shí)體瘤中具有一定的應(yīng)用潛力[14]。

針對(duì)于BRCA 基因突變的卵巢癌患者，聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]抑制劑已被中外指南作為重要的治療手段所推薦。PARP 是一種參與細(xì)胞生長及凋亡過程的DNA 修復(fù)酶[15]。研究發(fā)現(xiàn)，PARP抑制劑的敏感性與腫瘤是否存在BRCA 突變有關(guān)，這可能是因?yàn)锽RCA 突變影響基因重組功能，并且PARP 抑制劑抑制DNA 損傷的修復(fù)，雙重作用于腫瘤組織[16]。美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)的首個(gè)PARP 抑制劑是奧拉帕利，它最初適應(yīng)證是用于BRCA突變卵巢癌的維持治療[17]。后續(xù)研究表明，PARP 抑制劑在BRCA 突變的胰腺癌等其他癌腫中同樣適用。

BRAC2在DNA雙鏈斷裂的同源重組修復(fù)機(jī)制中也起到重要作用。鉑類藥物通過減少DNA 交聯(lián)從而抑制腫瘤細(xì)胞DNA 的修復(fù)和合成。如果腫瘤患者攜帶DNA修復(fù)基因突變，提示該患者可能對(duì)PARP抑制劑和鉑類藥物敏感。Pomerantz 等[18]對(duì)141 例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的回顧性研究結(jié)果顯示，存在胚系BRAC2基因突變的患者較無該基因突變的患者，接受以卡鉑為基礎(chǔ)的化療反應(yīng)率更高。

本例患者基因測序中發(fā)現(xiàn)BRCA2 p.Q1037 和p.Y1894D 突變，否認(rèn)腫瘤家族史，屬于散發(fā)性胃癌BRCA2基因突變。患者二線治療疾病進(jìn)展之后，后線治療選擇了PARP抑制劑聯(lián)合順鉑治療，2個(gè)月后評(píng)價(jià)疾病緩解，4個(gè)月后改奧拉帕利單藥維持，取得了10個(gè)月PFS，顯示出較好的臨床療效。提示對(duì)于攜帶BRCA2基因突變的晚期胃癌，后線使用PARP抑制劑聯(lián)合鉑類是可行的。

奧拉帕利在胃癌中的應(yīng)用尚未取得適用證，權(quán)威臨床指南和專家共識(shí)也無此相關(guān)內(nèi)容。該患者標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后，后線無標(biāo)準(zhǔn)治療，根據(jù)基因檢測結(jié)果，充分權(quán)衡患者獲益與可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，與家屬充分溝通，簽署知情同意書，并獲得醫(yī)院超說明書用藥的批準(zhǔn)。該患者使用奧拉帕利是為臨床獲益，而非藥物臨床試驗(yàn)研究，故符合醫(yī)學(xué)倫理。

綜上所述，對(duì)于晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)治療失效后進(jìn)行基因檢測，根據(jù)結(jié)果進(jìn)行精準(zhǔn)靶向治療，能夠延長總生存期，使患者受益。在腫瘤臨床治療中，如果將基因檢測的時(shí)機(jī)進(jìn)一步提前，早期檢出BRCA 等基因突變，更加有利于該類患者治療方案的調(diào)整。