王玉容,冷曉暉,向?yàn)r,唐利娟,呂垚,唐慧微

隨著經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展、生活方式改變和人口老齡化的加劇,2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)和動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerosis cardiovascular disease,ASCVD)的發(fā)病率日益增多,嚴(yán)重威脅人群的生命健康[1]。心力衰竭是各種心血管疾病的晚期階段,臨床上根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)情況,將心力衰竭分為射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)、射血分?jǐn)?shù)中間型心力衰竭(heart failure with mild reduced ejection fraction,HFmrEF)及射血分?jǐn)?shù)減低型心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)[2]。目前臨床上對(duì)于HFpEF的認(rèn)識(shí)相對(duì)有限,查閱相關(guān)文獻(xiàn)未發(fā)現(xiàn)有明確改善患者預(yù)后的診療方案[3]。目前對(duì)新型抗高血糖藥物二肽基肽酶-4抑制劑(dipeptidyl peptidase 4 inhibitors,DPP-4i)、鈉—葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor,SGLT2i)、胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA)均進(jìn)行了心血管結(jié)局研究(cardiovascular outcomes trials,CVOT)以驗(yàn)證其心血管的臨床獲益,結(jié)果顯示,DPP-4i無(wú)心血管保護(hù)作用;GLP-1RA及SGLT2i能顯著改善糖尿病患者的心血管臨床預(yù)后[4]?，F(xiàn)觀察不同的降糖方案在T2DM合并HFpEF患者中的作用,為相關(guān)疾病臨床診療方案的選擇提供依據(jù),報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月—2022年1月電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬綿陽(yáng)醫(yī)院/綿陽(yáng)市中心醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科診治T2DM合并HFpEF患者60例,HFpEF的診斷依據(jù)2018年中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南,T2DM的診斷依據(jù)2017年中國(guó)糖尿病防治指南;采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組、達(dá)格列凈組和度拉糖肽組,每組20例;3組患者的臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(202001014),全部患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 3組患者臨床資料比較

1.2 治療方法 所有患者入院后給予生活方式及飲食干預(yù),減少碳水化合物及脂肪攝入,鼓勵(lì)患者適當(dāng)活動(dòng),避免情緒激動(dòng),保持大便通暢;對(duì)照組二甲雙胍0.5 g口服,2次/d ,甘精胰島素14 U,1次/d,控制血糖;厄貝沙坦0.15 g,1次/d,比索洛爾5 mg,1次/d,控制心力衰竭。達(dá)格列凈組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服達(dá)格列凈(阿斯利康投資中國(guó)有限公司)10 mg,1次/d。度拉糖肽組在對(duì)照組基礎(chǔ)上皮下注射度拉糖肽(美國(guó)禮來(lái)公司生產(chǎn),進(jìn)口藥品注冊(cè)號(hào)S20190021)1.5 mg,每周1次。3組均治療6個(gè)月。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)與方法

1.3.1 血糖指標(biāo)檢測(cè):于治療前后空腹和餐后2 h采集血漿以葡萄糖脫氫酶法測(cè)定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG),使用Bio-Rad VARIANTⅡ糖化血紅蛋白測(cè)量?jī)x(美國(guó)伯樂(lè)公司)以高效液相色譜法測(cè)定糖化血紅蛋白(HbA1c)。

1.3.2 心臟指標(biāo)檢測(cè):使用心臟彩色超聲(邁瑞DC-26)檢測(cè)左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心房?jī)?nèi)徑(LAD),N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)。

1.3.3 骨代謝指標(biāo)檢測(cè):采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清堿性磷酸酶(ALP)、骨特異性堿性磷酸酶(BAP)和護(hù)骨素(OPG)

1.3.4 體質(zhì)量檢測(cè):治療前后稱重,觀察體質(zhì)量變化情況。

1.3.5 不良反應(yīng)觀察:治療過(guò)程中密切觀測(cè)不良反應(yīng)發(fā)生情況,并進(jìn)行記錄。

2 結(jié) 果

2.1 3組治療前后血糖指標(biāo)變化比較 治療6個(gè)月后3組患者FPG、2 hPG和HbA1c均較治療前降低(P均<0.05或P<0.01),且3組降低幅度比較,度拉糖肽組>達(dá)格列凈組>對(duì)照組(P均<0.01),見表2。

表2 3組患者治療前后血糖變化比較

2.2 3組治療前后心臟指標(biāo)比較 與治療前比較,治療6個(gè)月后3組患者SBP、DBP、NT-proBNP、LVEDD和LAD均降低(P均<0.05),且NT-proBNP、LVEDD和LAD改善幅度比較,度拉糖肽組>達(dá)格列凈組>對(duì)照組(P<0.01),見表3。

表3 3組患者治療前后心臟指標(biāo)比較

2.3 3組治療前后骨代謝指標(biāo)水平比較 與治療前比較,治療6個(gè)月后ALP、BAP、OPG度拉糖肽組和對(duì)照組均升高(P<0.05),而達(dá)格列凈組患者骨代謝指標(biāo)變化不明顯(P>0.05),3組比較,度拉糖肽組>對(duì)照組>達(dá)格列凈組 (P<0.01),見表4。

表4 3組患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較

2.4 體質(zhì)量下降幅度比較 對(duì)照組、度拉糖肽組、達(dá)格列凈組治療前體質(zhì)量分別為(76.27±9.77)kg、(76.73±9.19)kg、(75.92±9.36)kg,治療6個(gè)月后分別為(76.04±9.69)kg、(68.19±9.52)、(71.06±9.61)kg。與治療前比較,治療后對(duì)照組患者體質(zhì)量無(wú)明顯改善(t/P=0.069/0.913),但度拉糖肽組、達(dá)格列凈組患者下降明顯(t/P=1.466/0.049、2.129/0.002),且度拉糖肽組下降幅度大于達(dá)格列凈組(t/P=6.677/0.008)。

2.5 不良反應(yīng)比較 治療后對(duì)照組出現(xiàn)低血糖3例,度拉糖肽組出現(xiàn)低血糖1例,達(dá)格列凈組出現(xiàn)低血糖2例、消化道癥狀3例;3組均未出現(xiàn)肝功能、腎功能不全及相關(guān)泌尿系統(tǒng)癥狀。3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

心力衰竭(heart failure,HF)是各種心血管疾病的晚期階段,亦是臨床上一種較為常見的心血管疾病[5]。HFpEF是一種以心臟舒張功能受損為主要癥狀的心力衰竭類型,與HFrEF相比,具有更高的臨床特異性,更高的發(fā)病率,以及相似的遠(yuǎn)期預(yù)后[6]。一項(xiàng)基于中國(guó)心力衰竭中心的研究顯示,住院心力衰竭患者中HFpEF占43%,HFmrEF占21.8%,HFrEF占35.2%[7]。相關(guān)研究顯示對(duì)于HFrEF患者,ACEI、螺內(nèi)酯、沙庫(kù)巴曲纈沙坦、β受體阻滯劑可明顯降低其病死率;但HFpEF尚缺乏相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù),目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)HFpEF的臨床試驗(yàn)均得出陰性結(jié)果[8]。有研究表明,HFpEF的治療難度高、預(yù)后差,如未能及時(shí)干預(yù)將對(duì)患者的生命造成嚴(yán)重危害[9]。

相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道1991—2000年我國(guó)住院治療的T2DM患者中,33.6%合并慢性腎臟疾病(CKD),15.9%合并心血管疾病,12.2%合并腦血管疾病,5.0%合并下肢血管疾病[10]。研究顯示,中國(guó)門診治療的T2DM患者,14.4%合并CKD、14.6%合并心血管疾病、10.1%合并腦血管疾病、1.5%合并外周血管疾病[11];2018年發(fā)表的CCC-ACS研究顯示,中國(guó)急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)住院患者中,T2DM占36.8%;大規(guī)模流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),43.2%的中國(guó)糖尿病患者死于心腦血管疾病[12];GWTG-HF注冊(cè)研究顯示,45.5%HFpEF患者合并T2DM;反之25%～40%的T2DM患者合并心力衰竭;兩者相互作用加速疾病進(jìn)展[13]。近年一系列臨床研究證據(jù)促使T2DM的治療模式發(fā)生了明顯的轉(zhuǎn)變:從一開始單純控制血糖過(guò)渡至需同時(shí)兼顧改善心腦血管臨床結(jié)局[14]。最新T2DM相關(guān)指南指出,降糖藥物的選擇不應(yīng)僅關(guān)注如何快速降低血糖,而更應(yīng)關(guān)注如何使心血管等其他臟器獲益[15]。

SGLT2i是一類新型口服降糖藥物,臨床常用的有達(dá)格列凈、卡格列凈、恩格列凈,在CVOT試驗(yàn)中被證實(shí)可降低HFrEF患者心力衰竭再住院和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn),但是對(duì)于T2DM合并HFpEF的患者,SGLT2i能否產(chǎn)生相似的臨床療效未見相關(guān)報(bào)道[16]。相關(guān)研究顯示,SGLT2i能通過(guò)抑制腎臟近曲小管鈉—葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白同時(shí)抑制近端腎小管葡萄糖和Na+的重吸收,產(chǎn)生利尿降壓作用,從而減輕心臟前后負(fù)荷起到心血管保護(hù)作用[17]。2018年Declare-Timi 58研究顯示,SGLT2i達(dá)格列凈可顯著改善T2DM患者的心血管預(yù)后;隨后的DAPA-HF研究更是證明其可以降低HFrEF患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)[18]。2020年FDA批準(zhǔn)達(dá)格列凈用于HFrEF患者;反觀HFpEF相關(guān)研究甚少,本研究希望其在HFpEF治療中產(chǎn)生積極作用。度拉糖肽是一種長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑,可抑制胰高血糖素的分泌、促進(jìn)血糖依賴性胰島素分泌,加強(qiáng)外周組織對(duì)葡萄糖的利用,改善胰島素抵抗;同時(shí)能抑制胃排空、降低食欲,有助于患者減重[19]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽可以改善糖尿病患者的心血管預(yù)后,度拉糖肽和利拉魯肽存在相似性,亦能對(duì)患者的心血管預(yù)后實(shí)現(xiàn)改善,相關(guān)研究顯示度拉糖肽能降低12%的不良心血管事件[20-22]。

臨床中發(fā)現(xiàn),T2DM合并HFpEF患者大多數(shù)均存在骨代謝障礙;年齡大、糖尿病病程長(zhǎng)、血糖控制差、心功能差的患者骨代謝障礙重[23-24]。根據(jù)最新的2型糖尿病相關(guān)指南推薦,T2DM合并心血管疾病的患者建議使用SGLT2i或GLP-1RA進(jìn)行血糖控制。本結(jié)果顯示,T2DM合并HFpEF患者使用SGLT2i達(dá)格列凈和GLP-1RA度拉糖肽進(jìn)行降糖治療后,可明顯改善患者血糖狀態(tài)和心臟結(jié)構(gòu),同時(shí)改善患者體質(zhì)量;因度拉糖肽以葡萄糖濃度依賴的方式促進(jìn)胰島素分泌,同時(shí)通過(guò)中樞食欲抑制延遲胃排空和減少食物攝入;故其在血糖控制、改善體質(zhì)量方面明顯優(yōu)于達(dá)格列凈;同時(shí)發(fā)現(xiàn)其在改善心臟結(jié)構(gòu)方面的功效亦優(yōu)于達(dá)格列凈,可能與其能明顯改善患者體內(nèi)炎性反應(yīng)和血脂代謝有關(guān)[25]。達(dá)格列凈通過(guò)抑制近端腎小管葡萄糖重吸收、促進(jìn)葡萄糖在尿液中的排泄來(lái)控制血糖,在此過(guò)程中干擾鈣和磷的重吸收,同時(shí)增加尿磷酸鹽的再吸收,觸發(fā)甲狀旁腺激素和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23,均可影響骨代謝;在卡格列凈心血管評(píng)估研究(CANVAS)中,服用SGLT2i的患者骨折發(fā)生率明顯高于安慰劑的患者,但這種風(fēng)險(xiǎn)在其他的大型隨機(jī)對(duì)照研究中未被觀察到;2021年發(fā)表在JAMA子刊的一項(xiàng)研究指出,與DPP-4i或GLP-1RA相比,SGLT2i的使用與非創(chuàng)傷性骨折風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)[26];本結(jié)果亦顯示,使用達(dá)格列凈6個(gè)月后T2DM合并HFpEF患者的骨代謝相關(guān)指標(biāo)并無(wú)明顯改善,但不排除隨著時(shí)間的延長(zhǎng),出現(xiàn)骨代謝障礙,從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的可能。

總之,在臨床上針對(duì)T2DM合并HFpEF患者建議使用GLP-1RA進(jìn)行血糖控制,其不僅能顯著改善血糖控制水平、減輕體質(zhì)量、改善心臟結(jié)構(gòu),而且能明顯地改善骨代謝狀態(tài),效果優(yōu)于SGLT2i和甘精胰島素;但因本研究納入樣本量少,觀察時(shí)間短,仍需要進(jìn)一步收集資料深入總結(jié)。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

王玉容:提出研究方向、研究思路,研究選題,設(shè)計(jì)論文框架,撰寫論文;冷曉暉:設(shè)計(jì)研究方案、研究流程;向?yàn)r:實(shí)施研究過(guò)程,數(shù)據(jù)收集、分析整理;唐利娟、呂垚、唐慧微:實(shí)施研究過(guò)程,數(shù)據(jù)收集、分析整理