李曉彤,史麗娜,楊麗君,李 琪,張 茹,孫 垚,馬宏文*

1.天津中醫(yī)藥大學,天津301617;2.天津市人民醫(yī)院

腦卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)是腦卒中最常見的并發(fā)癥之一,病人表現(xiàn)為情緒低落、廣泛性焦慮和興趣缺失等神經(jīng)精神癥狀,已成為腦卒中康復的主要負面因素[1]。有研究表明,約有1/3的腦卒中病人會發(fā)生PSD[2],在腦卒中后前2個月,36%的病人出現(xiàn)抑郁癥狀,14%的病人被診斷為重度抑郁癥[3],1年內(nèi)出現(xiàn)抑郁傾向的發(fā)生率為25%～50%,嚴重影響病人的認知及肢體功能的恢復,降低了病人及其家人的生活質(zhì)量[4],甚至導致腦卒中復發(fā)[5]。風險預測評估是PSD預防的第1步,應用PSD風險預測模型評估和篩選高危人群,有效識別其危險因素和早期篩查高風險人群對改善病人預后具有重要意義,預測結(jié)果將直接影響預防措施的選擇及預防效果?，F(xiàn)對國內(nèi)外PSD風險預測模型研究進展進行綜述,以期為我國PSD的風險預測模型建立及早期預防提供參考。

1 疾病風險預測模型概述

風險預測模型是以病因研究為基礎,按風險高低分層,結(jié)合多種預測因子評估某一事件在未來發(fā)生的風險[6]。風險預測模型能使流行病學研究獲得的成果更好地與臨床實踐接軌,通過高危篩檢、臨床循證指南等途徑促進疾病的三級預防,降低發(fā)病率[7]。良好的預測模型需具有較高的靈敏度、特異度和曲線下面積(AUC)[8]。AUC值越大,該模型預測疾病的敏感性和特異性就越高。AUC為0.5是沒有意義的,而>0.7被認為是合理的,>0.8則是好的[9]。

2 國內(nèi)PSD風險預測模型

2.1 腦梗死病人PSD風險預測列線圖模型

腦梗死病人PSD風險預測列線圖模型由柯緒芬等[10]采用便利抽樣法,選取321例腦梗死首次發(fā)作且病程<4周的病人作為研究對象,從321例腦梗死病人中獲得74例(31.0%)發(fā)生PSD病人的相關(guān)臨床資料,采用Logistic多因素回歸分析納入7項預測因子,即職業(yè)類型、額葉病變、基底核區(qū)病變、腦干病變、丘腦病變、同型半胱氨酸水平及美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分。該研究使用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗和受試者工作特征(ROC)曲線檢驗模型的預測性能。結(jié)果顯示,建模集和驗證集的優(yōu)度檢驗χ2值分別為5.541,4.473,P值分別為0.127,0.634,AUC分別為0.826,0.793,已進行內(nèi)外部驗證,多角度證明了其具有良好的預測效能。但該研究的局限性為:1)樣本量有限,且存在選擇偏倚;2)PSD的發(fā)病機制和不同危險因素對疾病的影響機制尚未完全明確。今后研究者需擴大樣本量,對模型予以完善補充。

2.2 基于彌散張量成像(DTI)的PSD風險預測模型

喬嘉璐等[11]選取發(fā)病7 d內(nèi)入院的101例腦卒中病人作為研究對象,30例病人(29.7%)發(fā)生PSD,通過R語言進行Lasso回歸分析,最終納入了5個預測因子,即日常生活活動能力(ADL)評分、入院當天NIHSS評分、左額葉分數(shù)各向異性(FA)值、左顳葉FA值及左前扣帶回FA值。該模型采用Bootstrap法重復抽樣進行內(nèi)部驗證,在遼寧省4所三級甲等醫(yī)院的神經(jīng)內(nèi)科進行外部驗證,得出AUC分別為0.853 5和0.897 2,表明該模型具有良好的預測能力?；贒TI改變構(gòu)建的PSD風險預測模型具有臨床預測價值,有助于指導PSD的早期治療并預防疾病發(fā)生發(fā)展。局限性:樣本量較少;PSD數(shù)據(jù)未納入80歲以上病人。未來研究者可從擴大樣本量及研究范圍入手,利用多模態(tài)磁共振指標建立PSD風險預測模型,從便捷度、準確度等多方面對模型進行檢驗和完善。

2.3 PSD分類回歸樹預測模型(CART)

PSD分類回歸樹預測模型由錢淑霞等[12]構(gòu)建,是我國第1個對PSD風險進行量化的評估工具,該研究選取年齡46～78歲的320例腦卒中病人為研究對象,采用CART確定腦卒中病人發(fā)生PSD的風險因子為既往腦卒中病史、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、社會支持評定量表(SSRS)、多倫多述情障礙量表(TAS-20)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)、NIHSS 6項風險因子。結(jié)果顯示,CART回歸樹模型對PSD風險因子的預測較為準確。該風險預測模型的局限性為:研究樣本量較少、研究較局限,有待今后開展多中心、大樣本的研究;其次,未進行內(nèi)外部檢驗,該模型的性能和一致性仍有待進一步考證。

2.4 中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)聯(lián)合血小板/淋巴細胞比值(PLR)與NLR聯(lián)合血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)預測缺血性PSD

由陳坤等[13]選取306例缺血性腦卒中病人作為研究對象,采用Logistic多因素回歸分析PSD的危險因素,包括NIHSS評分、NLR及PLR為PSD的獨立危險因素。ROC曲線分析發(fā)現(xiàn):NLR和PLR兩者聯(lián)合指標的AUC值為0.863,敏感性為0.795,特異性為0.838,比單獨指標預測性更好。該研究局限性:樣本量較少;存在選擇偏倚的因素(排除了交流困難的病人);無法進行病人抑郁嚴重程度的研究。未來研究可開展多中心、大規(guī)模及動態(tài)性監(jiān)測,進一步分析該指標對PSD的預測作用。NLR聯(lián)合hs-CRP預測缺血性PSD由李爽[14]設計,便利抽樣首次住院抑郁篩查結(jié)果為陰性的診斷為急性腦梗死的病人97例(PSD的發(fā)生率為51.5%),進行二元多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,NLR、hs-CRP指標是PSD的獨立危險因素(P分別為0.003,0.001)。將hs-CRP和NLR對PSD診斷價值進行ROC曲線計算,hs-CRP的AUC值為0.84,靈敏度為0.76,特異度為0.81。NLR的AUC值為0.89,靈敏度為0.76,特異度為0.92。hs-CRP聯(lián)合NLR的AUC值為0.94,因此hs-CRP和NLR對于診斷PSD具有顯著價值。與馮維奎等[15]的研究結(jié)果一致,說明NLR聯(lián)合hs-CRP在預測PSD時具有顯著作用。

3 國外PSD風險預測模型

3.1 PSD預測量表(Post-stroke Depression Prediction Scale,DePreS)

De Man-Van等[16]開發(fā)并內(nèi)部驗證了DePreS,用于早期識別病人PSD。其在前瞻性多中心隊列研究中選取了在腦卒中發(fā)作后1周參與研究的1 033例腦卒中病人,其中有410病人出現(xiàn)了PSD(39.7%)。確定預測因子為:高血壓病史、飲酒、心絞痛和抑郁癥或其他精神障礙、生活能力評定量表(Barthel指數(shù))、社會支持交互作用和感知缺乏支持交互作用。抑郁癥或其他精神疾病病史是最重要的預測因素(優(yōu)勢比為7.22;95%置信區(qū)間為3.63～14.35)。預測尺度≥2時,靈敏度為0.73,特異度為0.75,準確率最高。通過對410例能夠充分溝通的腦卒中病人收集預測因子,ROC曲線的AUC為0.78。該研究有一定的局限性:首先,目標人群為能充分溝通的病人,限制了對有認知和溝通障礙病人的應用;其次,大多數(shù)被排除(69.0%)的病人由于腦卒中嚴重程度、失語癥或認知障礙而無法參加。今后可進行多中心、大樣本的研究,進行外部驗證,明確其預測性及一致性結(jié)果,減少偏倚,進一步完善該模型。

Hirt等[17]對93例在荷蘭和德國住院的腦卒中病人進行研究,有17例(18.3%)出現(xiàn)重度抑郁癥狀。在這項前瞻性、多中心觀察性研究中,預測病人腦卒中后第1周和第2個月的抑郁風險。當截斷值為0時,該量表的預測準確率最高,抑郁癥的敏感性為0.65,特異性為0.74,負預測值為0.90,正預測值為0.35。AUC為0.71。該預測量表有足夠的預測精度和鑒別能力,具有較高的負預測值、特異性和AUC,可以早期、可靠地識別PSD。局限性為:樣本量較少;研究結(jié)果的普遍性較差;未進行外部驗證。因此,其預測性能和一致性還有待進一步臨床驗證。

3.2 腦卒中后1年和3年P(guān)SD的預測模型

Schepers等[9]從荷蘭4家康復中心選取18歲以上首次腦卒中的224例病人進行病例對照研究,最終獲得了131例病人的完整資料,該研究建立了2個預測模型,分別是腦卒中后1年的抑郁癥預測模型和腦卒中后3年的抑郁癥預測模型。在模型A中,只將腦卒中后6個月的抑郁癥病人輸入模型,而在模型B中同時添加了所有其他候選預測因素(個人和腦卒中相關(guān)變量以及腦卒中后損傷)。模型A的ROC曲線(僅包括PSD)的AUC為0.75。模型B的ROC曲線,包括PSD、性別、腦卒中類型、疲勞和半側(cè)空間忽視癥,AUC為0.83,模型B的AUC大于模型A。腦卒中后3年的PSD預測模型A的AUC為0.87,模型B的AUC為0.96。模型B的AUC大于模型A。得出重要的預測因子是早期PSD和性別。強調(diào)了早期PSD對慢性PSD預后的重要預測價值。局限性:1)樣本量少且退出量較大;2)無法獲得抗抑郁藥物使用的有效信息;3)研究結(jié)果普遍性較差(研究對象僅為住院康復病人);4)采用回顧性研究可能導致選擇偏倚;5)未進行擬合度檢驗。未來可使用觀察方法評估失語癥病人PSD[18],但其心理情況還有待進一步評估,并且需對模型進一步驗證。

3.3 抗磷脂抗體預測急性缺血性PSD

Wang等[19]對我國7所醫(yī)院的497例缺血性腦卒中病人進行前瞻性研究,探討急性缺血性腦卒中病人3個月后抗磷脂綜合征(APS)和抗心磷脂抗體(ACL)與PSD風險的相關(guān)性。采用多因素Logistic回歸對潛在變量(年齡、性別、吸煙、飲酒、入院時收縮壓、高脂血癥、糖尿病、發(fā)病到住院時間、缺血性腦卒中亞型、降壓干預和入院NIHSS評分等)進行分析找出PSD的獨立危險因素。缺血性腦卒中病人發(fā)病后3個月存在較高水平的抗磷脂抗體和ACL,患PSD的風險增加。局限性:僅在基線時測試了抗磷脂抗體水平,無法檢測到其水平變化和PSD之間的聯(lián)系。

3.4 基于社會心理特征的PSD的風險預測模型

Liu等[20]對我國符合PSD診斷的226例病人進行研究,并建立了適用于早期發(fā)現(xiàn)高危PSD病人的風險預測模型。采用多元Logistic回歸對PSD的危險因素進行分析,并運用決策樹方法生成了PSD評價標準工具。研究結(jié)果顯示,腦梗死史、人格特質(zhì)(EPQ_N)、綜合生活事件(LES)、述情障礙(SSRS)和社會支持(TAS)是PSD的危險因素,其中后4個因素屬于社會心理因素。這表明社會心理因素在識別1個月內(nèi)PSD的風險和對腦卒中幸存者的一級和二級干預是非常重要的。ROC曲線的AUC為0.85,預測精度、敏感性和特異性分別為0.76、0.90和0.63。決策樹模型的ROC曲線顯示出良好的性能,AUC為0.85,精度為0.86,該模型對PSD病人有良好的辨別能力。

4 PSD風險預測模型的比較

4.1 PSD風險預測模型的研究方法

在研究方法上,有7項前瞻性研究[10,13,16-17,19],1篇回顧性研究[9],前瞻性研究先進行研究設計再收集資料,可以獲得完整的資料,保證數(shù)據(jù)完整和同質(zhì)性,能反映研究者感興趣的危險因素與PSD發(fā)生的關(guān)系,可獲得較全面的臨床資料,但研究耗時、耗力且存在病人失訪、病例數(shù)量過少的風險,如喬嘉璐等[11]的研究樣本量較少,Hirt等[17]研究的PSD發(fā)生例數(shù)較少。而回顧性研究只能從既往醫(yī)療記錄中獲取腦卒中病人的相關(guān)資料,方便快捷、耗時少,但相關(guān)資料可能不全,無法保證數(shù)據(jù)的完整性和同質(zhì)性,質(zhì)量不高,若處理不當,模型的預測性將會受到影響;從納入危險因素分析,研究大多采用Logistic多因素回歸分析,研究對象主要以腦卒中首次發(fā)作為主,將職業(yè)類型、額葉病變、基底核區(qū)病變、腦干病變、丘腦病變、同型半胱氨酸水平、NIHSS評分、ADL評分、左額葉FA值、左顳葉FA值、左前扣帶回FA值、既往腦卒中病史、BMI、SSRS、TAS-20、HAMA、NLR及PLR、高血壓病史、飲酒、心絞痛和抑郁癥或其他精神障礙、Barthel指數(shù)和感知缺乏支持交互作用等納入危險因素分析,不同研究類型納入的危險因素不同,均會對病人發(fā)生PSD產(chǎn)生不同程度的影響。

4.2 PSD風險預測模型的驗證

有多項研究進行了內(nèi)部驗證[10-11,16-17],內(nèi)部驗證可減少模型過度擬合,從而得到更可靠的預測準確性能評估值。未經(jīng)過內(nèi)部驗證的模型無法確定其預測準確性。2項研究[10-11]進行了外部驗證,通過臨床應用來評價預測性能,利用外部驗證新收集的資料和原有累積資料后動態(tài)更新模型,為模型優(yōu)化和大范圍使用提供基礎[6]。若未進行外部驗證及病情觀察,可能會導致模型科學性、實用性不強。其中,2項研究[10-11]進行了內(nèi)外部驗證,預測性能均較好。

5 小結(jié)

由于研制模型所需的臨床資料、研究方法及最終篩選的危險因素不同,今后應進一步探索不同危險因素對PSD的影響。部分已構(gòu)建的模型中缺乏內(nèi)外部驗證,有待進一步確定模型的預測性能,今后在構(gòu)建風險預測模型時,不僅要進行內(nèi)部驗證,在條件允許時,還應進行多中心、前瞻性的外部驗證,提高模型的穩(wěn)定性及外推性;納入新的PSD危險因素,在臨床實踐中對模型持續(xù)校準,為國內(nèi)研究者構(gòu)建本土化的PSD風險預測模型提供一些思考。在應用模型預測PSD時,需要考慮模型的適用人群、預測性能及一致性,結(jié)合臨床實際問題進行具體分析。