黃炳生，吳生齊，丘杏柳，侯珺

1. 廣東省藥品監(jiān)督管理局審評認證中心，廣東廣州 510080；

2. 廣州市食品藥品監(jiān)督管理局審評認證中心，廣東廣州 510000

冷鏈管理藥品（以下簡稱“冷鏈藥品”），是一類對溫度有特殊要求的藥品，在其貯藏、運輸過程中對環(huán)境的要求很高，冷鏈藥品的管理要確保藥品在運輸、儲存過程中溫度控制管理鏈條不間斷，數(shù)據(jù)真實連續(xù)可追溯。與普通藥品相比，冷鏈藥品具有對溫度敏感、質(zhì)量風(fēng)險高、管理要求高的特點[1]。因此，在藥品過程管理各環(huán)節(jié)必須做好防護工作，使其儲存環(huán)境持續(xù)符合溫度要求。冷鏈藥品在冷鏈物流環(huán)節(jié)的質(zhì)量受限于藥品的儲運時間、儲運溫度等因素，如果藥品在流通中儲運時間或溫度得不到有效控制，將對藥品的質(zhì)量造成不可逆的結(jié)果[2]。《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Supply Practice, 藥品GSP），在本研究中，筆者對藥品經(jīng)營企業(yè)冷鏈管理常見問題進行分析，并結(jié)合近年來藥品GSP 檢查工作經(jīng)驗，探討藥品經(jīng)營企業(yè)冷鏈管理檢查體系的構(gòu)建。

1 藥品冷鏈管理的標準及規(guī)范

為確保冷鏈藥品在流通全過程符合冷鏈管理要求，冷鏈儲運相關(guān)設(shè)施、設(shè)備的標準化和規(guī)范化管理是當(dāng)前藥品經(jīng)營企業(yè)亟待開展的重要工作。2013 年版《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡稱“規(guī)范”）進一步促進了藥品冷鏈物流技術(shù)和管理方法的發(fā)展；2015 年6 月原國家食品藥品監(jiān)督管理總局對《規(guī)范》進行了修訂，從制度管理、人員培養(yǎng)、操作規(guī)范及軟硬件配置、使用等方面對藥品經(jīng)營企業(yè)提出了更高的要求。2016 年5 月3 日，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局官網(wǎng)發(fā)布《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于整治藥品流通領(lǐng)域違法經(jīng)營行為的公告》（2016 年第94 號）[3]，其中提到要對篡改溫濕度監(jiān)測系統(tǒng)數(shù)據(jù)和未按規(guī)定對藥品儲存、運輸、進行溫濕度監(jiān)測的兩項違法行為進行重點整治。2016 年山東疫苗事件后，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局對《規(guī)范》進行了再次修訂，加大對冷鏈設(shè)施設(shè)備的驗證管理。2018 年5 月1 日起實施的《醫(yī)藥產(chǎn)品冷鏈物流溫控設(shè)施設(shè)備驗證性能確認技術(shù)規(guī)范》[4]規(guī)定了醫(yī)藥產(chǎn)品冷鏈物流溫控設(shè)施設(shè)備驗證性能確認的內(nèi)容、要求和操作要點。上述標準和規(guī)范的出臺對藥品經(jīng)營企業(yè)冷鏈管理工作具有指導(dǎo)性意義。

2 GSP 中與冷鏈管理相關(guān)的條款

在GSP 通則部分，涉及藥品批發(fā)質(zhì)量管理的條款共有115 條，其中與冷鏈管理相關(guān)的條款有12條。另外，GSP 附錄部分《冷藏、冷凍藥品的運輸與管理》《溫度濕度自動監(jiān)測》《藥品收貨與驗收》《驗證管理》等章節(jié)對冷鏈文件體系建立、冷鏈專業(yè)人員配置、冷鏈設(shè)施設(shè)備配備、冷鏈技術(shù)文件真實性以及冷鏈溫濕度監(jiān)測等提出了具體的要求，這也是當(dāng)前藥品冷鏈管理檢查的目標和方向。GSP 中有關(guān)冷鏈管理的專門條款詳細情況，見表1。

表1 GSP 中有關(guān)冷鏈管理的專門條款

3 藥品冷鏈管理的檢查

3.1 藥品冷鏈管理檢查的重點方面

《規(guī)范》在人員與培訓(xùn)、質(zhì)量管理體系文件以及冷鏈管理執(zhí)行等方面對企業(yè)提出了專門的管理要求，這也是當(dāng)前檢查的重點。

①人員與培訓(xùn)的內(nèi)容。從事冷鏈管理的專業(yè)技術(shù)人員個人資質(zhì)是否符合規(guī)范要求；是否專人負責(zé)冷鏈藥品的收貨與驗收；是否專人負責(zé)重點養(yǎng)護在庫儲存的藥品；是否由專人負責(zé)裝箱、裝車等項作業(yè)；是否專人對冷鏈設(shè)施設(shè)備的運行進行監(jiān)測和維護；開展疫苗儲存、配送業(yè)務(wù)的企業(yè)是否指定專人負責(zé)疫苗的質(zhì)量管理與驗收；企業(yè)是否按照年度培訓(xùn)計劃及培訓(xùn)管理制度開展崗前和繼續(xù)培訓(xùn)；質(zhì)量管理相關(guān)人員是否在職在崗，并能做好本職工作。

②質(zhì)量管理體系文件建立和落實。企業(yè)是否根據(jù)經(jīng)營實際情況建立與冷鏈藥品管理相關(guān)的制度文件；相關(guān)記錄及憑證是否按相關(guān)規(guī)定進行保存。

③冷鏈管理的執(zhí)行。冷鏈藥品在過程管理各環(huán)節(jié)的溫度是否始終符合溫度要求；保證藥品質(zhì)量的冷藏設(shè)施設(shè)備是否配備齊全，運轉(zhuǎn)是否正常；是否定期開展設(shè)施設(shè)備的校準、驗證、維護等工作。

④藥品購銷渠道及資質(zhì)的審核。企業(yè)是否按許可的范圍購進、銷售冷藏冷凍藥品；是否審核供貨單位、購貨單位及所采購冷藏冷凍的合法性，是否存在從來路不明的地方購進藥品；是否存在掛靠、走票以及銷售冷藏冷凍藥品給無資質(zhì)的單位等問題；發(fā)現(xiàn)質(zhì)量可疑和不合格冷藏冷凍藥品是否按規(guī)范要求進行妥善處理。

⑤計算機管理系統(tǒng)的運行。企業(yè)是否按《規(guī)范》及其附錄要求建立計算機管理信息系統(tǒng)；企業(yè)建立的計算機管理系統(tǒng)是否覆蓋冷藏冷凍藥品過程管理各環(huán)節(jié)的質(zhì)量管理，能收集、記錄、保存和查詢各環(huán)節(jié)的相關(guān)數(shù)據(jù)的。

3.2 藥品冷鏈管理檢查的具體內(nèi)容

①驗證管理控制文件。驗證管理控制文件的內(nèi)容應(yīng)全面，包括驗證方案、驗證標準、報告、評價、偏差處理和預(yù)防措施等，現(xiàn)場檢查時要重點核實驗證方案、驗證報告是否經(jīng)過審核和批準；驗證措施是否真實符合標準；驗證報告數(shù)據(jù)是否真實等。

②冷鏈管理及操作文件。文件內(nèi)容應(yīng)包括冷藏和冷凍藥品的管理規(guī)定、設(shè)施設(shè)備校準和驗證管理規(guī)定，冷藏、冷凍藥品在收貨、驗收、儲存、運輸?shù)拳h(huán)節(jié)中的質(zhì)量管理規(guī)定以及冷鏈藥品運輸應(yīng)急管理等規(guī)定。冷鏈管理及操作文件要與管理實際和操作實際相符，日常管理和操作要嚴格按照制度和文件要求執(zhí)行。

③冷鏈儲存運輸人員。冷藏、冷凍藥品對儲存運輸溫度較為敏感，稍有操作失誤就可能對藥品質(zhì)量造成一定的影響，因此要加強冷鏈儲存、運輸?shù)娜藛T作業(yè)技能培訓(xùn)和素質(zhì)教育?！兑?guī)范》中提到冷鏈藥品的儲存、運輸?shù)裙ぷ鞯娜藛T應(yīng)熟悉冷鏈管理方面的專業(yè)知識培訓(xùn)，定期進行培訓(xùn)，考核合格后方可上崗；企業(yè)應(yīng)指定專人負責(zé)冷鏈藥品的裝箱、裝車等項作業(yè)，作業(yè)過程滿足相關(guān)要求。現(xiàn)場檢查時可分別查看企業(yè)的組織機構(gòu)設(shè)置圖、專門的任命書以及冷鏈方面的相關(guān)法律法規(guī)和專業(yè)知識培訓(xùn)等內(nèi)容，核實企業(yè)是否由專人負責(zé)冷鏈儲存運輸管理并進行冷鏈專業(yè)知識的培訓(xùn)。

④冷藏、冷凍藥品過程管理各環(huán)節(jié)的記錄。藥品冷鏈環(huán)節(jié)涉及到冷鏈藥品的收貨、驗收、儲存、養(yǎng)護、出庫以及運輸?shù)榷鄠€環(huán)節(jié)。在冷鏈藥品到貨時，收貨人員應(yīng)當(dāng)重點檢查關(guān)鍵的質(zhì)量控制要素，包括運輸方式、運輸過程的溫度記錄、運輸時長等，符合溫度要求的方可簽收，同時要做好收貨記錄；冷鏈藥品的驗收應(yīng)嚴格按照規(guī)范的要求進行，統(tǒng)一在冷庫內(nèi)進行驗收，在驗收結(jié)束后，根據(jù)藥品的質(zhì)量特性進行合理儲存；運輸冷藏、冷凍藥品應(yīng)做好溫度數(shù)據(jù)的監(jiān)測和記錄工作，現(xiàn)場檢查時重點核實計算機管理系統(tǒng)（溫濕度監(jiān)測系統(tǒng)）中各環(huán)節(jié)記錄是否完整，冷鏈藥品儲運過程是否全冷鏈控制。

⑤冷藏、冷凍藥品儲運設(shè)施設(shè)備。儲運設(shè)施設(shè)備包括冷庫、冷藏車、冷藏箱和保溫箱以及溫濕度自動監(jiān)測系統(tǒng)?，F(xiàn)場檢查時重點核實設(shè)施設(shè)備配備是否匹配適用、設(shè)施設(shè)備是否能正確真實使用、溫濕度監(jiān)測數(shù)據(jù)是否完整真實、設(shè)施設(shè)備是否定期進行校準和驗證以及設(shè)施設(shè)備的使用、檢查、維護記錄是否完整等。

3.3 藥品冷鏈檢查的具體方法

①管理文件與經(jīng)營品種對照檢查?，F(xiàn)場抽樣時，不能以企業(yè)許可和核準的經(jīng)營范圍來進行簡單的判斷，要以企業(yè)所經(jīng)營的藥品是否有需要冷藏、冷凍來確定抽樣和檢查范圍，并根據(jù)冷藏、冷凍品種標示或規(guī)定的貯藏條件確定是否有冷鏈藥品經(jīng)營活動，如司莫司汀膠囊、洛莫司汀膠囊等化學(xué)藥品需要在冷凍條件下儲運?，F(xiàn)場檢查時應(yīng)重點對這類藥品的管理情況進行檢查，核實企業(yè)管理文件是否有對所經(jīng)營冷鏈品種的經(jīng)營活動進行規(guī)定。

②操作文件與設(shè)施設(shè)備使用對照檢查。現(xiàn)場檢查時，可通過對照設(shè)施設(shè)備的使用操作文件與實際操作是否一致進行核查，如冷藏、冷凍藥品裝箱時是否按文件要求將保溫箱放置于冷庫內(nèi)進行預(yù)冷，冰排放置的數(shù)量和位置是否與操作文件相符，冷藏車運輸冷鏈藥品是否按文件規(guī)定進行預(yù)冷并在達到溫度要求后再進行裝車等。

③驗證文件與操作文件對照檢查。藥品經(jīng)營企業(yè)在實施驗證前應(yīng)根據(jù)企業(yè)制定的《設(shè)備驗證和校準管理制度》，制定驗證方案并根據(jù)驗證方案實施驗證。在驗證結(jié)束后，根據(jù)驗證的設(shè)定參數(shù)、指標對質(zhì)量管理體系相關(guān)內(nèi)容及時進行修訂并發(fā)布，正確指引相關(guān)人員進行合理操作?，F(xiàn)場檢查時重點核實企業(yè)驗證報告中的操作程序、設(shè)備參數(shù)以及驗證結(jié)果是否與操作文件規(guī)定的內(nèi)容一致。

④運輸記錄與運輸設(shè)備的對應(yīng)性檢查。按照規(guī)范要求，運輸過程應(yīng)對運輸藥品的名稱、數(shù)量、規(guī)格、批號、發(fā)貨單位、運輸單位、發(fā)運地點、啟運時間、啟運溫度、冷藏方式、運輸工具及其車牌號、到貨時間、到貨溫度、啟運時及到達時環(huán)境溫度等，通過核查運輸記錄和運輸設(shè)備的對應(yīng)性，能進一步確認運輸記錄的真實性。

4 冷鏈藥品檢查中常見的問題

4.1 人員管理與培訓(xùn)工作的實施有待完善

部分疫苗配送企業(yè)未按規(guī)范要求，指定專人負責(zé)疫苗質(zhì)量管理和驗收工作，存在出現(xiàn)質(zhì)量管理員與驗收員兼任的情況；部分企業(yè)未組織對冷鏈管理相關(guān)人員進行冷鏈管理知識的繼續(xù)教育培訓(xùn)，確保相關(guān)人員能夠持續(xù)做好冷鏈管理相關(guān)工作[5-6]；部分企業(yè)未按照年度培訓(xùn)計劃以及培訓(xùn)管理制度要求開展冷鏈儲運設(shè)施設(shè)備驗證前的培訓(xùn)；實際操作人員未參與到整個驗證過程，操作甚至不了解驗證的情況。存在驗證結(jié)束后，未根據(jù)驗證結(jié)果修訂質(zhì)量管理文件并對相關(guān)崗位進行培訓(xùn)的情況。

4.2 驗證文件管理欠缺規(guī)范性

現(xiàn)場檢查時發(fā)現(xiàn)部分企業(yè)未嚴格按照GSP 及其附錄要求開展驗證管理工作，驗證方案和驗證報告未經(jīng)質(zhì)量負責(zé)人審核和審批；溫濕度監(jiān)測系統(tǒng)的驗證報告不完善，缺少部分內(nèi)容，如偏差處理、預(yù)防措施和實景照片的資料；企業(yè)未根據(jù)驗證結(jié)果，重新制定（修訂）設(shè)施設(shè)備使用操作規(guī)程；驗證文件內(nèi)容不全，如缺少驗證用溫濕度記錄儀器的計量校正確認記錄和設(shè)備驗證前現(xiàn)場確認記錄等。

4.3 儲運設(shè)施設(shè)備配備與經(jīng)營規(guī)模不相符

在GSP 檢查中發(fā)現(xiàn)，部分企業(yè)的冷庫容積與經(jīng)營規(guī)模不符，冷庫內(nèi)藥品的堆垛間距不符合《規(guī)范》的要求，甚至出現(xiàn)冷鏈藥品的碼放位置高于冷風(fēng)機出風(fēng)口的位置碼。另外，部分企業(yè)具有生物制品（除疫苗）經(jīng)營范圍或經(jīng)營有冷藏、冷凍藥品但未配備有冷藏車等運輸工具，或配備的冷藏車未能滿足日常配送量的需求；部分企業(yè)配備的保溫箱數(shù)量不足[7]。

4.4 運輸過程未真實使用冷鏈運輸設(shè)備

在檢查中發(fā)現(xiàn)，個別企業(yè)經(jīng)營有冷藏、冷凍藥品但無法從溫濕度監(jiān)測系統(tǒng)查詢到運輸途中的溫度數(shù)據(jù)或企業(yè)現(xiàn)場提供的冷鏈藥品運輸清單上未詳細記錄運輸車輛信息、啟運和到達溫度，存在運輸過程未真實使用冷鏈運輸設(shè)備的情況。

4.5 保溫箱實際保溫時長達不到驗證的保溫運輸時限

用保溫箱運輸冷藏藥品時，開箱作業(yè)次數(shù)及開箱作業(yè)時長都會對保溫箱的保溫時長造成影響。有的零售連鎖總部配送冷鏈藥品到下屬門店時，習(xí)慣同一線路集中配送，途中多次開箱，造成后半程配送的藥品可能處于超溫的狀態(tài)，對藥品質(zhì)量造成一定的影響。在進行冷鏈藥品物流配送的時候，應(yīng)考慮保溫箱的適用范圍、實際運輸線路、運輸時長等因素，選擇最優(yōu)的運輸線路[8-10]。

4.6 溫濕度監(jiān)測系統(tǒng)參數(shù)或記錄數(shù)據(jù)異常

部分企業(yè)的溫濕度監(jiān)測終端記錄的數(shù)據(jù)與系統(tǒng)自動備份的數(shù)據(jù)不一致，且現(xiàn)場進行超溫測試，系統(tǒng)未對異常數(shù)據(jù)進行記錄。有的企業(yè)的溫濕度監(jiān)測終端在出現(xiàn)故障后，企業(yè)未及時進行維修或采取應(yīng)急措施，導(dǎo)致部分溫濕度監(jiān)測數(shù)據(jù)缺失；有的企業(yè)溫濕度監(jiān)測部分終端的超限歷史數(shù)據(jù)和同一時間段內(nèi)的歷史監(jiān)測數(shù)據(jù)不一致[11]。

4.7 驗證報告及數(shù)據(jù)真實性問題存疑

設(shè)施設(shè)備驗證工作可以由本公司或委托第三方機構(gòu)來完成。對于部分中、小型企業(yè)來說，從技術(shù)層面方面考慮，一般優(yōu)先采取與第三方機構(gòu)合作的方式進行設(shè)施設(shè)備驗證工作。然而，部分藥品批發(fā)企業(yè)認為委托第三方機構(gòu)進行驗證，驗證相關(guān)工作理應(yīng)由第三方機構(gòu)來完成，并未參與到整個驗證過程，缺乏對第三方機構(gòu)的監(jiān)督，出現(xiàn)驗證方案千篇一律，驗證過程走形式，套用過往數(shù)據(jù)等現(xiàn)象[12]。

4.8 未按規(guī)定對藥品儲運設(shè)施設(shè)備進行驗證和校準

校準與驗證工作是保證冷鏈管理藥品質(zhì)量的前提，同時也是整個冷鏈管理工作的核心，是確認設(shè)施、設(shè)備或系統(tǒng)能夠達到設(shè)計要求、性能、參數(shù)以及預(yù)期效果的一系列測試過程[13]?，F(xiàn)場檢查時發(fā)現(xiàn)部分企業(yè)未嚴格按照GSP 及其附錄要求開展驗證工作，在實施驗證前未對所使用儲運相關(guān)的設(shè)施設(shè)備進行校準或者檢定；部分企業(yè)驗證使用的冷藏車、保溫箱缺少本地極端天氣下外部環(huán)境條件保溫效果的評估；部分企業(yè)未按要求對每個保溫箱分別進行驗證；部分企業(yè)未對冷藏運輸?shù)仍O(shè)施設(shè)備進行定期驗證及停用超過規(guī)定時限的驗證。

5 建議

基于冷鏈藥品的質(zhì)量特性及其對儲存和運輸環(huán)節(jié)的較高要求，冷鏈藥品成為藥品監(jiān)管部門檢查的重點。但對于藥品檢查員來說，冷鏈藥品的檢查需要檢查員自身具備一定的藥品專業(yè)知識和藥品檢查工作經(jīng)驗，其中涉及到冷鏈管理和驗證管理等方面的專業(yè)知識。因此，做好冷鏈藥品的檢查工作，一方面需要加強藥品檢查員的培訓(xùn)，特別是對冷鏈藥品過程管理、驗證管理等理論和檢查重點進行講解。另一方面，藥品檢查機構(gòu)可以通過制定檢查細則（指南），統(tǒng)一檢查標準和檢查尺度，并細化檢查方式，不斷優(yōu)化檢查方法，進一步提高現(xiàn)場檢查效率和質(zhì)量。