葛慧劍 桂思銘 鄧丁偉 李佑祥

顱內(nèi)動脈瘤破裂是導致蛛網(wǎng)膜下腔出血的主要原因，致殘率、病死率較高[1]。在顱內(nèi)動脈瘤的血管內(nèi)治療中，血流導向裝置應用越來越多，具有重要的地位，其中Pipeline 栓塞裝置（Pipeline embolization device，PED）是目前常用的血流導向裝置。雖然PED 已在臨床上廣泛使用近十年，但其所帶來的并發(fā)癥，尤其是遠期預后方面還未得到深入研究，常見的并發(fā)癥包括神經(jīng)功能障礙和腦出血，可導致嚴重的不良結(jié)局[2]。然而，其他方面的并發(fā)癥，例如內(nèi)支架狹窄（in-stent stenosis，ISS）等在其臨床表現(xiàn)和病理方面得到的關(guān)注相對較少。ISS可能導致偏癱、腦供血不足，甚至導致病人死亡。自PED 引入國內(nèi)以來，僅有少數(shù)研究分析PED 置入術(shù)后ISS 情況[3]。本文探討顱內(nèi)未破裂動脈瘤（unruptured intracranial aneurysms，UIA）PED置入術(shù)后ISS的發(fā)生率、臨床預后和危險因素，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標準 納入標準：使用PED治療的UIA，隨訪資料完整。排除標準：電子病歷缺乏基線資料、動脈瘤特征、抗血小板治療、操作細節(jié)和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥等；顱內(nèi)動脈瘤合并動靜脈畸形；不能進行抗血小板聚集治療或已經(jīng)進行抗凝治療的病人。

1.2 研究對象 2015 年9 月至2020 年10 月收治符合標準的UIA 共460 例，其中男152 例，女308 例；中位年齡52歲（IQR：44～60歲）；體質(zhì)指數(shù)中位數(shù)24.6 kg/m2（IQR：22.7～26.7 kg/m2）。合并糖尿病41 例、血脂異常189例、高血壓病194例。既往有蛛網(wǎng)膜下腔出血史22 例、腦缺血性卒中史30 例、冠心病史34 例、吸煙史74例、飲酒史66例、藥物過敏史56例。

1.3 治療方法 術(shù)前至少口服阿司匹林（100 mg/d）和氯吡格雷（75 mg/d）5 d。手術(shù)在全麻下進行，將長鞘導管預置于頸內(nèi)動脈或椎動脈合適節(jié)段，中間導管經(jīng)長鞘導管超選至載瘤動脈近動脈瘤處。通過三維圖像重建動脈瘤及載瘤動脈，根據(jù)測量結(jié)果選取合適的PED。在空白路圖下，采用微導絲攜Marksman微導管或Phenom-27微導管經(jīng)中間導管超選至動脈瘤遠端載瘤動脈的合適位置，撤出微導絲并將PED通過Marksman 微導管或Phenom-27 微導管輸送和釋放。釋放后PED 存在縮短和位移的風險，或在血管造影中瘤頸部出現(xiàn)快速血流（射流征），則考慮彈簧圈輔助PED 治療。當PED 無法完全貼合血管壁時，將進行微導絲按摩或球囊擴張。術(shù)后雙重抗血小板治療方案為：術(shù)后6 個月內(nèi)口服阿司匹林（100 mg/d）和氯吡格雷（75 mg/d）；術(shù)后6～12 個月口服阿司匹林（100 mg/d）。

1.4 隨訪方法 術(shù)后6 個月進行首次DSA 隨訪，術(shù)后12個月進行二次DSA隨訪。此外，還建議病人在此后每年進行1次影像學隨訪。

1.5 ISS的評估標準 動脈瘤形態(tài)參數(shù)由三名經(jīng)驗豐富的神經(jīng)介入醫(yī)生根據(jù)研究手動測量。根據(jù)治療前后DSA 測量載瘤動脈直徑、近端載瘤動脈直徑和遠端載瘤動脈直徑（定義為在動脈瘤頸部，距頸部上游1.5倍載瘤動脈直徑和距頸部下游1.5倍載瘤動脈直徑的最小直徑）。

ISS 是載瘤動脈內(nèi)皮的過度生長超過支架壁的限制，DSA表現(xiàn)為載瘤動脈的直徑減小，在造影劑充盈的血管腔和支架的金屬網(wǎng)之間出現(xiàn)間隙。本文ISS 被定義為PED 內(nèi)的管腔直徑較術(shù)前縮窄超過50%，其中50%～74%為輕度，75%～99%為重度，100%為ISS 導致的載瘤動脈閉塞。根據(jù)O'Kelly-Marotta（OKM）分級標準評估動脈瘤閉塞程度。

1.6 統(tǒng)計學方法 使用R 軟件（v4.1.1 版本）進行分析；正態(tài)分布定量資料以±s表示，采用t檢驗；非正態(tài)分布定量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距（interquartile range，IQR）表示，使用Mann-Whitney U 檢驗；定性資料采用χ2檢驗或Fisher 精確概率法檢驗；使用多因素logistic 回歸模型分析ISS 的危險因素；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 ISS 的發(fā)生率 術(shù)后中位隨訪時間8 個月（IQR：5～16個月）。在隨訪過程中，66例（14.3%）出現(xiàn)ISS，其中17 例（3.7%）出現(xiàn)載瘤動脈閉塞。末次隨訪，8例ISS 有所恢復，31 例（47.0%）出現(xiàn)輕度ISS，10 例（15.2%）出現(xiàn)重度ISS，17 例（25.8%）出現(xiàn)載瘤動脈閉塞；3 例出現(xiàn)偏癱，1 例單側(cè)視野缺損，1 例死亡，其余61 例無癥狀；56 例（84.8%）顱內(nèi)動脈瘤完全閉塞。

394 例（85.7%）未出現(xiàn)ISS，其中382 例（83.0%）顱內(nèi)動脈瘤完全閉塞。

2.2 ISS 的危險因素 單因素分析顯示，性別、年齡、動脈瘤部位、動脈瘤大小、載瘤動脈、治療方法與ISS有關(guān)（P＜0.05，表1）。多因素logistic 回歸分析顯示，年齡、后循環(huán)動脈瘤、球囊擴張術(shù)是UIA病人PED置入術(shù)后發(fā)生ISS的獨立影響因素（P＜0.05，表1），其中年齡越大，ISS風險越低；而后循環(huán)動脈瘤、球囊擴張術(shù)明顯增加ISS風險。

3 討論

本文UIA 病人PED 置入術(shù)后ISS 的發(fā)生率為14.3%，其中47.0%的ISS 為輕度，25.8%的ISS 逐漸發(fā)展為載瘤動脈閉塞。先前的研究顯示PED置入術(shù)后ISS 的發(fā)生率差異較大，最低為1.1%，最高為29.3%[4]。由于這些研究的總病例數(shù)很少，并且缺乏對ISS病人的長期隨訪數(shù)據(jù)，因此很難對ISS的影響因素做進一步分析。我們將PED內(nèi)的管腔直徑較術(shù)前縮窄超過50%定義為ISS。載瘤動脈在PED 置入術(shù)后出現(xiàn)的輕度內(nèi)膜增生可能是動脈瘤腔愈合過程中的一部分[5]。因此把ISS定義為能夠觀察到明顯的血流動力學異常及明顯的載瘤動脈縮窄是合理的。

本文多因素logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)高齡是ISS 的保護因素，而球囊擴張和后循環(huán)動脈瘤是ISS的危險因素。Sweid 等[6]報道高齡與內(nèi)皮再生能力降低有關(guān)，這可能是高齡病人PED 置入術(shù)后較低的ISS 發(fā)生率的原因之一，因為大腦低內(nèi)皮化能力降低了神經(jīng)細胞和血管平滑肌細胞的增殖和分化潛力。然而，由于低內(nèi)皮化可延遲動脈瘤閉塞，因此PED治療對老年人來說仍是一把雙刃劍[7]。

接受過球囊擴張治療的病人更易發(fā)生ISS，這種情況可能有兩個主要原因：首先，這些病人的腦血管基礎(chǔ)狀況較差，顱內(nèi)動脈可能存在局部狹窄或動脈粥樣硬化，使微導管無法到達最佳著陸區(qū)域，如果不使用球囊擴張，將很難確保PED 貼附于血管壁以達到動脈瘤閉塞效果；其次，球囊擴張可能會對血管壁造成一定的機械損傷，導致血管局部炎癥加劇，隨后出現(xiàn)過度的內(nèi)膜增生[6]。如果球囊擴張術(shù)不可避免，則需要進行長期的隨訪，并且根據(jù)血管造影隨訪的結(jié)果動態(tài)調(diào)整抗血小板藥物的治療方案，以免出現(xiàn)過度的血管內(nèi)皮化而導致ISS。

Chalouhi 等[8]報道前循環(huán)（特別是頸內(nèi)動脈）動脈瘤是PED 置入術(shù)后ISS 的危險因素（OR=3.1；P=0.03）。然而該研究中后循環(huán)動脈瘤較少，這可能是由于PED 最初的手術(shù)適應證不包括后循環(huán)動脈瘤。隨著PED 療效和安全性的增加，PED 的適應證得到了擴展。但是，后循環(huán)動脈瘤大多是夾層形態(tài)，常常伴有較高的載瘤動脈狹窄率[9]。我們發(fā)現(xiàn)后循環(huán)動脈瘤PED 置入術(shù)后ISS 的發(fā)生率高于前循環(huán)動脈瘤，其中1例死于ISS后基底動脈閉塞引起的并發(fā)癥（圖1）。此外，本文一些后循環(huán)動脈瘤體積較大，常囊括了部分載瘤動脈區(qū)域，并且動脈瘤腔內(nèi)也有血栓形成；為了使PED充分覆蓋動脈瘤，可能需要使用多個PED 進行重疊放置，且PED 有時會在不同直徑的血管之間放置[10]。這些因素都增加了術(shù)后ISS 的風險。對于ISS病人，建議進行密切隨訪和長期抗血小板治療。如果血管幾乎完全閉塞并引起癥狀，可以采用血管成形術(shù)、支架再置入甚至動脈分流術(shù)緩解血管狹窄引發(fā)的問題。

圖1 顱內(nèi)未破裂動脈瘤PED置入術(shù)后并發(fā)支架內(nèi)狹窄的影像表現(xiàn)

圖1 顱內(nèi)未破裂動脈瘤Pipeline栓塞裝置置入術(shù)后支架內(nèi)狹窄的危險因素的logistic回歸分析

總之，PED 置入術(shù)后ISS 是一種常見的并發(fā)癥，后循環(huán)動脈瘤和球囊擴張后術(shù)治療的病人更易發(fā)生ISS。