郭靖文，付志飛，詹家國，冷玲, ，楊文志, ,，王啟隆,,*，黎瑞巧,*

1.天津中醫(yī)藥大學 中醫(yī)藥研究院，天津 301617

2.組分中藥國家重點實驗室，天津 301617

3.現(xiàn)代中醫(yī)藥海河實驗室，天津 301617

心血管疾病是危害人們健康的最主要的疾病之一，并且對社會造成重大的醫(yī)療和經(jīng)濟負擔[1]。缺血性心臟病每年造成全球900 萬人死亡，占全球疾病死亡總人數(shù)的1.7%[2]。心血管疾病的發(fā)展進程是復雜多樣的，由于老齡化問題加劇、不健康的生活方式造成的高血壓、高血糖、高血脂等各種心血管疾病之間互相影響、復合并發(fā)，目前亟需控制心血管疾病的危險因素[3]。多糖是一種天然高分子聚合物，通常是由多個單糖分子脫水縮合而成的一類結構復雜的糖類物質[4]，結構單位之間以糖苷鍵相連接，相對分子質量可達數(shù)萬甚至數(shù)百萬[5]。利用現(xiàn)代科學技術從中藥中提取的多糖稱為中藥多糖。根據(jù)生物來源分為真菌多糖、高等植物多糖、動物多糖、細菌多糖等[6]。由于其安全性和低毒特性，一些具有生物活性的中藥多糖已應用于生化和醫(yī)學中，黃芪多糖、人參多糖、香菇多糖、巖藻多糖、云芝多糖和茯苓多糖已開發(fā)為健康產(chǎn)品[6]。中藥多糖可改善心肌缺血再灌注損傷、心肌梗死、動脈粥樣硬化、心肌肥厚等多種心血管疾病[7]，其保護機制為通過激活或抑制核因子-κB（NF-κB）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）、內(nèi)質網(wǎng)應激、核因子E2 相關因子2（Nrf2）等多種信號通路，進而發(fā)揮抗氧化應激、抗炎、抗內(nèi)質網(wǎng)應激、抗細胞凋亡和調(diào)節(jié)能量代謝紊亂作用來實現(xiàn)對心血管疾病的保護。本文總結了中藥多糖防治心血管疾病的作用機制，以期為中藥多糖預防和治療心血管疾病提供參考。

1 抗氧化應激

心血管疾病的發(fā)生機制與氧化應激的持續(xù)產(chǎn)生有密切的聯(lián)系。在病理狀態(tài)下，活性氧（ROS）產(chǎn)生過多或抗氧化能力下降，首先會導致細胞氧化還原能力不平衡，進而導致氧化應激[8]。超氧陰離子是大多數(shù)活性氧的前體，可以誘發(fā)基因的突變、蛋白質變性和脂質過氧化，因其可以氧化或損傷DNA、蛋白質和脂質，是心血管疾病中最重要的危險因素[9]。

牛小偉[10]發(fā)現(xiàn)當歸多糖能夠促進 Oip5-as1（OPA 相互作用蛋白5-反義轉錄本1）表達，進而激活沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）-AMP 依賴的蛋白激酶（AMPK）-過氧化物酶體增殖物激活受體γ 共同激活劑1α（PGC1α）信號通路來緩解氧化應激，改善心肌缺血再灌注損傷。Nrf2 在抗氧化酶基因表達的轉錄激活中至關重要，可以與抗氧化反應元件（ARE）相互作用，并且通過Nrf2 活化誘導抗氧化酶可防止心臟中的氧化應激[11]。Yang 等[12]認為枳殼多糖激活 PI3K/Akt 和細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）磷酸化，增加了抗氧化酶的表達和Nrf2 與ARE 的結合，來保護心肌缺血的損傷。五味子多糖通過解離硫氧還蛋白互作蛋白（TXNIP）/Trx-1 復合物來抑制氧化應激，防治主動脈弓縮窄誘發(fā)心肌損傷[13]。黃芪多糖通過調(diào)控ROS/Akt 信號通路來改善壓力超負荷小鼠的心肌肥厚[14]。作用機制見圖1。

圖1 中藥多糖抗氧化應激的作用機制Fig.1 Anti-oxidative mechanism of traditional Chinese medicine polysaccharides

2 抗炎

心血管疾病發(fā)生后，機體免疫系統(tǒng)可被激活，并引發(fā)異常的自身免疫應答，介導局部炎癥反應的發(fā)生，導致心血管病的發(fā)展。炎癥因子在參與炎癥反應的過程中誘導T 淋巴細胞的增值和分化[15]。像腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-1β、IL-6、轉化生長因子-β（TGF-β）等炎癥因子的產(chǎn)生會導致機體炎癥反應的發(fā)生。

Peng 等[16]從海帶中分離得到均相多糖，其具有劑量相關性地抑制高脂–膽固醇飲食誘導的動脈粥樣硬化斑塊的形成和血脂水平的能力，并且長期口服可以通過抑制NF-κB/MAPK 介導的炎癥反應來保護LDLr?/?小鼠的動脈粥樣硬化。楊燕燕等[17]發(fā)現(xiàn)靈芝多糖可以降低脂質浸潤、抑制血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體-1（LOX-1）、TNF-α、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）等炎癥因子的表達，減少血管內(nèi)皮細胞與單核細胞間的黏附，從而保護動脈粥樣硬化。黃精多糖能夠顯著降低Bcl-2 相關X 蛋白（Bax）、胱天蛋白酶（caspase）-3、caspase-8、caspase-9、Wnt1、β-catenin 蛋白表達水平，表明其通過調(diào)控凋亡相關蛋白和Wnt/β-catenin 通路相關蛋白來改善模型大鼠冠狀動脈左前降支結扎造成的心肌缺血損傷[18]。李麗等[19]發(fā)現(xiàn)經(jīng)黃精多糖處理之后的NF-κB、IL-6、TNF-α 水平均降低，證明黃精多糖通過調(diào)節(jié)NF-κB 介導的炎癥反應來抑制炎癥因子的釋放，減輕心肌損傷。見圖2。

圖2 中藥多糖抗炎的作用機制Fig.2 Anti-inflammatory mechanism of traditional Chinese medicine polysaccharides

3 抗內(nèi)質網(wǎng)應激

內(nèi)質網(wǎng)在真核細胞中參與蛋白質合成、加工和修飾，是維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要細胞器。由于生理或病理因素誘發(fā)內(nèi)質網(wǎng)紊亂而導致非折疊蛋白堆積會造成內(nèi)質網(wǎng)應激，并且內(nèi)質網(wǎng)應激過強或持續(xù)時間過長會誘導細胞凋亡[20]。

黨淼等[21]發(fā)現(xiàn)昆布多糖可以抑制GRP78 的過度表達，減輕了內(nèi)質網(wǎng)應激介導細胞凋亡途徑的激活，還可以下調(diào)caspase-12，增強Bcl-2 的表達，發(fā)揮對大鼠心肌缺血再灌注的保護作用。有研究證明，轉錄共激活因子PGC1α 可以和轉錄活化因子6（ATF6）協(xié)同作用，以調(diào)節(jié)不同的基因表達以響應內(nèi)質網(wǎng)應激[22-23]。當歸多糖激活未折疊蛋白反應（UPR）中ATF6 的活性，并且可以通過激活AMPKPGC1α 途徑來發(fā)揮對大鼠急性心肌梗死的保護作用[24]。王建營等[25]發(fā)現(xiàn)白芨多糖可以激活PI3K/Akt通路，并抑制GRP78/蛋白激酶R 樣內(nèi)質網(wǎng)激酶（PERK）/真核細胞翻譯起始因子2a（eIF2a）信號通路蛋白表達，降低心肌細胞的內(nèi)質網(wǎng)應激，進而改善大鼠的心肌壞死。

綜上，中藥多糖通過抑制GRP78 表達以及與PERK和eIF2a相互作用，進而來抑制GRP78/PERK/eIF2a 信號通路；激活ATF6、AMPK-PGC1α 和PI3K/Akt 信號通路來抑制內(nèi)質網(wǎng)應激。見圖3。

圖3 中藥多糖抗內(nèi)質網(wǎng)應激的作用機制Fig.3 Mechanism to anti-endoplasmic reticulum stress of traditional Chinese medicine polysaccharides

4 抗細胞凋亡

細胞凋亡是細胞在一定的生理或病理條件下，受基因控制，主動、有序地死亡的過程。一定程度上的細胞凋亡可以抵御病原體的入侵，過度的細胞凋亡會引起心血管疾病的加重，是心血管疾病中生理和病理的常見特征，特別是在心肌梗死和心肌缺血再灌注等心血管疾病中特別常見[26]。

萬浩芳等[27]通過喂養(yǎng)大鼠高脂飼料建立冠心病模型，人參多糖可顯著降低大鼠的凋亡相關因子配體（FASL）、脂肪酸合成酶（FAS）和Bax 表達水平，調(diào)控線粒體凋亡，對心肌細胞起到保護作用；同時還可以顯著降低線粒體鈣Ca2+含量，提高琥珀酸脫氫酶（SDH）的活性。而且有研究證明，太子參多糖[28]、黃芪多糖[29]可以下調(diào)Bax、caspase-3 和上調(diào)B 淋巴細胞瘤蛋白-2（Bcl-2）來抑制細胞凋亡，從而實現(xiàn)對心肌缺血再灌注損傷的保護。中藥多糖通過調(diào)控促凋亡因子和抗凋亡因子來抑制心肌細胞凋亡。見圖4。

圖4 中藥多糖抗細胞凋亡的作用機制Fig.4 Mechanism to anti-apoptosis of traditional Chinese medicine polysaccharides

5 調(diào)節(jié)能量代謝紊亂

線粒體是機體能量代謝的中心，線粒體功能障礙會引起能量代謝的障礙，導致心肌纖維化、心律失常等疾病[30]。Luan 等[31]發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可以改善心臟血流動力學，調(diào)節(jié)TNF-α/PGC-1α 信號通路介導的能量生物合成來預防大鼠的心肌肥厚；黃芪多糖是通過Ca2+介導的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（CaN）/活化T 細胞核因子3（NFATc3）和鈣離子/鈣調(diào)蛋白依賴激酶II（CaMKII）信號級聯(lián)發(fā)揮抗心肌細胞肥厚活性[32]。宋杰等[33]發(fā)現(xiàn)黃芪多糖激活AMPK 促進心肌攝取利用游離脂肪酸，改善心肌缺血導致慢性心衰。劉莉莉等[34]發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可改善大鼠心力衰竭，減輕心肌細胞線粒體結構破壞和心肌細胞凋亡，其作用可能與激活AMPK/PGC-1α 信號通路有關?？傊兴幎嗵峭ㄟ^調(diào)控TNF-α/PGC-1α、AMPK/ PGC-1α 信號通路介導能量生物合成，調(diào)控CaN/ NFATc3/CaMKII 信號通路來緩解能量代謝紊亂，改善心肌肥厚和心力衰竭。見圖5。

圖5 中藥多糖緩解能量代謝紊亂的作用機制Fig.5 Mechanism to relieve energy metabolism disorders of traditional Chinese medicine polysaccharides

6 結語與展望

中藥多糖來源廣泛、對人體不良反應小，并且具有多靶點的優(yōu)勢。已開發(fā)多種中藥多糖藥物，像黃芪多糖注射液、人參多糖注射液和茯苓多糖口服液都具有免疫調(diào)節(jié)的作用，臨床上都用來提高化療引起的免疫力低下的腫瘤患者。研究發(fā)現(xiàn)中藥多糖治療心肌肥厚、心肌缺血再灌注損傷、心力衰竭、動脈粥樣硬化等多種心血管疾病。發(fā)現(xiàn)其可以通過抗氧化應激、抗炎、抗細胞凋亡、抗內(nèi)質網(wǎng)應激、調(diào)節(jié)能量代謝等多種途徑來保護心臟，見表1。中藥多糖對常見心血管疾病的實驗研究中，研究者通過左冠狀動脈前降支結扎法建立心肌缺血模型，通過腹主動脈縮窄法或注射異丙腎上腺素建立心力衰竭模型，也通過喂養(yǎng)大鼠高脂飼料建立動脈粥樣硬化模型，進行動物實驗的研究。

表1 中藥多糖對心血管疾病的影響Table 1 Effects of traditional Chinese medicine polysaccharides on cardiovascular diseases

目前，很多活性多糖在中藥治療心血管疾病的過程中也發(fā)揮了重要作用，然而中藥多糖對于心血管疾病保護作用的研究大多數(shù)在動物水平和細胞水平，不能完全代表在人體中的實際效果。目前中藥多糖對心血管疾病治療的研究還不夠深入，臨床試驗研究很少，不能在臨床上大范圍推廣，在醫(yī)學領域的應用也僅限于小范圍。由于研究方法的局限性，很多中藥多糖抗心血管疾病的作用機制、信號通路尚不明確，還需要進一步的研究。未來的研究可以深入探索中藥多糖對心肌保護的作用機制和信號通路，完善已經(jīng)在研究但不明確的和研究還未報道過的機制；探索中藥多糖在臨床的應用、臨床上的研究不足，如組織分布不清楚、作用靶點不清楚、臨床證據(jù)缺乏等都是未來研究關注的方向。

綜上所述，作為來自天然資源的中藥多糖具有獨特的優(yōu)勢，探討中藥多糖對心血管疾病的作用機制可以為進一步中藥多糖的研究提供參考，希望可以為臨床應用提供依據(jù)，早日開發(fā)不良反應小、療效好的治療心血管疾病的多糖藥物，為治療心血管疾病提供更多可能。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突