曹志豪，金鵬耀，曾揚(yáng)杰，任曉東*，王舉波

1.貴州大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，貴州 貴陽 550025

2.中國藥科大學(xué) 藥學(xué)院，江蘇 南京 210009

他汀類藥物是一類降脂藥物總稱，包括阿托伐他汀、瑞托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀等。人們熟悉這些藥物主要用于降低血脂、溶解斑塊和預(yù)防斑塊轉(zhuǎn)移。然而，近年來大量的臨床研究顯示，他汀類藥物也具備抗腫瘤作用。使用他汀類藥物可降低子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、食管癌、胃癌和結(jié)直腸癌的發(fā)病率[1-2]。此外，他汀類藥物還能夠降低食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌和乳腺癌患者的死亡率[2-4]。他汀類藥物屬于3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，可以競爭性抑制HMG-CoA 還原酶的活性，而該酶是甲羥戊酸（MVA）途徑中一步不可逆反應(yīng)的速率限制酶。此抑制作用不僅減少了MVA 途徑的活性，也影響了MVA 途徑所生成的終產(chǎn)物膽固醇。膽固醇在細(xì)胞膜的組成中起重要作用，影響細(xì)胞膜的流動(dòng)性和脂筏結(jié)構(gòu)的形成。脂筏在腫瘤細(xì)胞中參與細(xì)胞骨架的組成、蛋白質(zhì)合成和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等關(guān)鍵過程。研究表明，辛伐他汀通過減少脂筏含量來抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移，并且這種作用是通過MVA 途徑實(shí)現(xiàn)的[5]。此外，腫瘤細(xì)胞通過代謝重編程滿足其快速增殖的需求。在這個(gè)過程中，膽固醇的合成來源于MVA 途徑，為腫瘤細(xì)胞的能量代謝提供必要的物質(zhì)。另外，MVA 途徑的中間產(chǎn)物香葉基香葉基焦磷酸（GGPP）和法尼基焦磷酸（FPP）等類異戊二烯可作為小G 蛋白（如Ras、RhoA、RhoB 等）在細(xì)胞膜上的錨點(diǎn)，具有重要的生物學(xué)功能。GGPP 和FPP 還為這些蛋白的修飾提供底物[6]。他汀類藥物通過抑制MVA 途徑來阻斷GGPP 和FPP 的合成，進(jìn)而影響小G 蛋白在細(xì)胞膜上的定位。這一過程影響了多個(gè)信號通路，包括蛋白激酶B（Akt）、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）等，從而影響與腫瘤生長、細(xì)胞分裂相關(guān)的基因和蛋白質(zhì)，以達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和遷移并促進(jìn)凋亡的效果[7]。另外，GGPP 和MVA 的補(bǔ)充可以抑制他汀類藥物對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。敲除GGPP合成酶1 則誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬和死亡[8]。他汀類藥物可以通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移、抗腫瘤血管生成、增強(qiáng)抗腫瘤免疫等發(fā)揮抗腫瘤作用。因此本文總結(jié)了他汀類藥物的抗腫瘤作用機(jī)制，期望為他汀類藥物進(jìn)一步應(yīng)用于腫瘤的治療提供科學(xué)依據(jù)和理論支撐。

1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖

腫瘤細(xì)胞失控性增殖是生長、發(fā)展的基礎(chǔ)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖是控制其發(fā)展的有效方法。Chen等[9]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)50 μmol/L 辛伐他汀處理24 h 后的胰腺癌細(xì)胞活力減弱，腫瘤質(zhì)量減輕。研究還表明，辛伐他汀在25、50 μmol/L 處理24 h 后，均可使G0期細(xì)胞數(shù)量增加，而G2/M 期數(shù)量減少，可能將腫瘤細(xì)胞阻滯在G0/G1期，從而抑制細(xì)胞的生長，并進(jìn)一步抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖。此外，辛伐他汀還可以通過下調(diào)鼻咽癌細(xì)胞中細(xì)胞周期蛋白D1 的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞周期抑制蛋白p21 的表達(dá)，使細(xì)胞周期停滯在G0/G1期。同時(shí)，辛伐他汀還通過降低核因子κB（NF-κB）信號通路活性抑制細(xì)胞增殖[10]。

此外，Wang 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀能夠下調(diào)口腔鱗狀細(xì)胞癌中跨膜蛋白16A（TMEM16A）基因的表達(dá)，從而減弱Ca2+激活的氯離子通道的活性，進(jìn)而抑制口腔鱗狀細(xì)胞癌的增殖。另外，丙酮酸激酶M2（PKM2）是糖酵解途徑的限速酶，PKM2乙?；梢栽黾幽[瘤細(xì)胞中糖酵解途徑的中間產(chǎn)物，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和增殖。研究顯示，辛伐他汀通過降低缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）的表達(dá)降低其下游過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）的表達(dá)水平，從而降低PKM2 的活性，達(dá)到減少肝癌細(xì)胞增殖的目的[12]。

此外，氟伐他汀通過抑制異戊二烯?；瘉碜璧K膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中Ras 的激活，從而抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的增殖[13]。在食管癌細(xì)胞系中，阿托伐他汀或辛伐他汀可以下調(diào)Toll 樣受體4（TLR4）的表達(dá)，從而抑制下游的髓樣分化初級應(yīng)答88（MyD88）信號通路，阻滯腫瘤細(xì)胞的生長[14]。此外，阿托伐他汀還通過抑制ERKT185/Y187、CDK1T14和BRCA1S1189基因表達(dá)蛋白的磷酸化，抑制環(huán)磷酸腺苷（cAMP）和Ras 相關(guān)蛋白1（Rap1）信號通路的活性，進(jìn)而抑制食管鱗狀細(xì)胞癌的增殖[15]。

2 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡

腫瘤細(xì)胞凋亡障礙是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要因素，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是抑制腫瘤細(xì)胞發(fā)展的重要措施。他汀類藥物在結(jié)直腸癌細(xì)胞[16]和胃癌細(xì)胞[17]中影響PI3K/Akt/mTOR 信號通路，該信號通路在抑制細(xì)胞凋亡方面起重要作用[18]。對于結(jié)直腸癌細(xì)胞，洛伐他汀通過上調(diào)磷酸酶、張力蛋白同源物（PTEN）的活性，使PI3K/Akt/mTOR 信號通路活性下調(diào)。此外，洛伐他汀通過抑制小G 蛋白RhoA 的活性，抑制β-連環(huán)蛋白（β-catenin）和具有PDZ 結(jié)合基序的轉(zhuǎn)錄共激活因子（TAZ）的表達(dá)，從而下調(diào)Wnt/ β-catenin 和替代的Wnt/YAP/TAZ 信號通路，進(jìn)而促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的凋亡[19]。阿托伐他汀抑制結(jié)腸癌HCT116 細(xì)胞的COX-2/PGE2/β-catenin通路，從而誘導(dǎo)HCT116 細(xì)胞凋亡[20]。

白細(xì)胞介素增強(qiáng)子結(jié)合因子3（ILF3）在胃癌細(xì)胞中高表達(dá)。他汀類藥物可以抑制ILF3 表達(dá)，阻礙胃癌細(xì)胞的發(fā)展，發(fā)揮促凋亡作用[17]。在腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，阿托伐他汀通過上調(diào)miR-146a 的表達(dá)，抑制PI3K/Akt 信號通路以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[21]。阿托伐他汀還可以通過下調(diào)小G 蛋白的活性抑制瘦素（LEP）誘導(dǎo)的Akt 途徑的激活，增強(qiáng)喜樹堿誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[22]。此外，阿托伐他汀通過下調(diào)抗凋亡蛋白B 細(xì)胞淋巴瘤2（Bcl-2）的表達(dá)，上調(diào)促凋亡蛋白Bcl-2 相關(guān)X 蛋白（Bax）的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡[23]。

辛伐他汀能下調(diào)腎上腺皮質(zhì)癌細(xì)胞中雌激素受體α 及其靶點(diǎn)呼吸鏈復(fù)合物IV 的活性，抑制線粒體呼吸功能[24]。阿托伐他汀能下調(diào)肝癌細(xì)胞中抗氧化劑的主要調(diào)節(jié)因子核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）的表達(dá)，降低線粒體膜電位，使活性氧（ROS）聚集，影響線粒體功能，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[25]。匹伐他汀通過阻斷細(xì)胞的自噬通量使叉頭蛋白O3a（FOXO3a）積累，激活PERK-CHOP 通路誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[26]。

3 抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移

腫瘤細(xì)胞通過侵襲和遷移對其鄰近組織和其他器官造成侵害，阻止腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移是阻止腫瘤發(fā)展的有效途徑。大量研究表明，他汀類藥物在抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲方面發(fā)揮著重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀能有效抑制套細(xì)胞淋巴瘤的侵襲和遷移[27]。此外，辛伐他汀還能抑制慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）細(xì)胞黏附和遷移，其機(jī)制是辛伐他汀下調(diào)了CLL 細(xì)胞歸巢的趨化因子C-X-C基序趨化因子配體12（CXCL12）與CXCL13 誘導(dǎo)的CLL 細(xì)胞黏附和遷移[28]。辛伐他汀還能通過下調(diào)氯化鋰和Wnt 激動(dòng)劑1 誘導(dǎo)的Wnt4、總β-catenin和非磷酸化的β-catenin 的表達(dá)來抑制Wnt/β-catenin途徑，從而阻礙子宮肌瘤細(xì)胞的侵襲和遷移[29]。在腎細(xì)胞癌細(xì)胞系中，辛伐他汀上調(diào)雙特異性蛋白磷酸酶5（DUSP5）的表達(dá)，同時(shí)下調(diào)死盒螺旋酶5（DDX5）的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞的侵襲和遷移[30]。另外，辛伐他汀在人急性髓系白血病細(xì)胞中通過下調(diào)miR-19a-3p 的表達(dá)來調(diào)控HIF-1α 的水平，從而影響miR-19a-3p/HIF-1α 軸，抑制人急性髓系白血病細(xì)胞的侵襲和遷移[31]。

上皮–間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）蛋白的表達(dá)水平與腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。研究人員發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可以通過抑制EMT 以及下調(diào)MMP-2 和MMP-9 的表達(dá)水平來阻礙前列腺癌細(xì)胞的侵襲和遷移[32]。

在乳腺癌細(xì)胞中，西伐他汀通過抑制白細(xì)胞介素-6（IL-6）的活性，導(dǎo)致Src-YAP-IL6 信號通路受到抑制[33]。此外，阿托伐他汀誘導(dǎo)小G 蛋白RhoB的表達(dá)，從而降低PTEN/Akt 信號通路的活性，進(jìn)而發(fā)揮抗侵襲作用[34]。

垂體瘤轉(zhuǎn)化基因-1（PTTG1）作為促乳腺癌細(xì)胞侵襲和遷移的關(guān)鍵基因在細(xì)胞周期和DNA 損傷修復(fù)方面具有調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀能顯著降低PTTG1 的表達(dá)，從而抑制其下游相關(guān)蛋白如MMP-2、c-Myc 原癌基因（c-Myc）、成纖維細(xì)胞生長因子2（FGF-2）和細(xì)胞周期蛋白D3（cyclin D3）的表達(dá)，從而阻止乳腺癌細(xì)胞的侵襲和遷移[35]。

4 抗腫瘤血管生成

在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中，腫瘤細(xì)胞會(huì)釋放相關(guān)蛋白，刺激新的血管生成以獲取氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)。因此，阻止腫瘤血管生成是抑制腫瘤生長的一種方法。研究表明，阿托伐他汀可以減少血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)，從而抑制血管生成[36]。同樣地，Mirzaei 等[37]研究發(fā)現(xiàn)，在前列腺細(xì)胞中，辛伐他汀通過下調(diào)VEGF的表達(dá)來發(fā)揮抗血管生成作用。此外，辛伐他汀還能通過促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞中AMP 激活的蛋白激酶（AMPK）的磷酸化，抑制HIF-1α 的表達(dá)，進(jìn)而降低促血管生成相關(guān)因子的蛋白表達(dá)，從而阻止腫瘤血管生成[38]。Hu 等[39]研究發(fā)現(xiàn)，匹伐他汀通過抑制Ras/Raf/MEK、PI3K/Akt/mTOR信號通路在體內(nèi)外都能抑制肺癌血管生成。

5 增強(qiáng)抗腫瘤免疫

在正常情況下，身體的免疫系統(tǒng)始終處于工作狀態(tài)。然而，腫瘤細(xì)胞能夠偽裝自己，增強(qiáng)免疫逃逸能力，從而逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。當(dāng)腫瘤細(xì)胞膜表面的程序性死亡配體1（PD-L1）與激活的T 細(xì)胞膜表面的程序性死亡受體1（PD-1）結(jié)合時(shí)，會(huì)向免疫系統(tǒng)發(fā)送抑制免疫的信號，導(dǎo)致T 細(xì)胞數(shù)量減少、活性減弱，免疫分子和免疫活性物質(zhì)的表達(dá)下調(diào)，從而使機(jī)體的免疫能力減弱，有利于腫瘤細(xì)胞完成免疫逃逸。然而，阿托伐他汀可以通過抑制肝癌細(xì)胞中干擾素-γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達(dá)來降低PD-L1 的表達(dá)，從而促進(jìn)機(jī)體對抗腫瘤的免疫反應(yīng)[40]。

在黑色素瘤細(xì)胞和肺癌細(xì)胞中，辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀和氟伐他汀可以通過影響Akt和β-catenin 途徑來抑制PD-L1 的表達(dá)[41]。此外，在結(jié)直腸癌細(xì)胞中，辛伐他汀通過下調(diào)SNHG29 的表達(dá)，減弱其與Yes 相關(guān)蛋白（YAP）的相互作用，從而促進(jìn)YAP 蛋白的磷酸化，抑制PD-L1 的表達(dá)，增強(qiáng)CD8+T 細(xì)胞對腫瘤的殺傷作用[42]。

干擾素基因刺激因子（STING）在固有免疫中起重要作用，而環(huán)狀GMP-AMP 合成酶（cGAS）-STING 信號通路能夠感知胞質(zhì)中異常存在的雙鏈DNA。在結(jié)腸癌中，洛伐他汀作為含有Src 同源性區(qū)域2 結(jié)構(gòu)域的磷酸酶-2（SHP2）的激動(dòng)劑，能增強(qiáng)SHP2 的活性，促進(jìn)其誘導(dǎo)多聚ADP 核糖聚合酶1（PARP1）的去磷酸化，從而抑制PARP1 的活性，導(dǎo)致DNA 修復(fù)受到抑制，雙鏈DNA 數(shù)量增加，進(jìn)而促進(jìn)cGAS-STING 信號通路的激活，發(fā)揮抗腫瘤免疫作用[43]。此外，辛伐他汀可以增加腫瘤微環(huán)境中抗原提呈細(xì)胞和腫瘤特異性CD8+T 細(xì)胞的數(shù)量，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫作用[44]。

6 其他機(jī)制

在臨床中，放療是一種利用放射線來殺死腫瘤細(xì)胞的方法。有研究表明，阿托伐他汀可以通過下調(diào)MutS 同源物2 基因（MSH2）的表達(dá)水平增強(qiáng)放療的效果[45]。這種增強(qiáng)效果可能是由于MSH2 蛋白與抗凋亡蛋白Bcl-2 之間的相互作用引起的[46]。此外，乳腺癌細(xì)胞經(jīng)2 Gy 的輻射和1 μmol/L 辛伐他汀處理24 h 后可顯著觀察到放射增敏現(xiàn)象[47]。在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中，辛伐他汀的高密度脂蛋白納米制劑也能增強(qiáng)放療效果[48]。

電壓門控鉀離子通道Kv1.3 的活性在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起一定作用，其中細(xì)胞核和質(zhì)膜上的Kv1.3 通道尤為重要。抑制Kv1.3 通道活性可以抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[49-50]。分別用6 μmol/L辛伐他汀和美伐他汀處理Jurkat 細(xì)胞后，均可有效抑制其Kv1.3 離子通道的活性，采用膜片鉗技術(shù)記錄Kv1.3 離子通道失活時(shí)間分別為（16.95±4.20）、（24.56±11.57）ms。這兩種藥物都表現(xiàn)出對Kv1.3離子通道的良好親脂性抑制作用[51-52]。

化學(xué)預(yù)防是利用合成或天然物質(zhì)來抑制腫瘤發(fā)生或抑制癌前病變的惡性轉(zhuǎn)化。研究報(bào)道，他汀類藥物對結(jié)直腸癌具有化學(xué)預(yù)防作用。阿托伐他汀可增加腸道中微生物色氨酸的可用性和腸道共生羅伊氏乳桿菌。羅伊氏乳桿菌主要通過其抗菌活性和免疫調(diào)節(jié)功能發(fā)揮作用，而羅伊氏乳桿菌合成的抗菌分子之一羅伊氏菌素可通過誘導(dǎo)蛋白氧化和抑制核糖體生物發(fā)生來抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長。此外，體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，羅伊氏乳桿菌可通過色氨酸分解代謝產(chǎn)物吲哚-3-乳酸來抑制IL-17 信號通路，從而發(fā)揮抗結(jié)直腸癌作用[53]。

7 結(jié)語與展望

他汀類藥物作為用于調(diào)節(jié)血脂、降血壓、抗炎癥和抗氧化等方面的常見臨床藥物，它的抗腫瘤作用和作用機(jī)制正受到廣泛的研究。通過對他汀類藥物抗腫瘤作用機(jī)制的綜述，可以對該藥物有更深入、更全面的認(rèn)識。研究表明，他汀類藥物能夠直接或間接作用于多種與腫瘤相關(guān)的蛋白，干預(yù)多條信號通路，從而發(fā)揮抑制腫瘤增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制侵襲和遷移、阻礙腫瘤血管生成以及增強(qiáng)抗腫瘤免疫等多重作用。此外，他汀類藥物還能夠增強(qiáng)放療的效果。他汀類藥物抗腫瘤的作用機(jī)制見圖1。

圖1 他汀類藥物抗腫瘤作用機(jī)制總結(jié)Fig.1 Summary of anti-tumor mechanism of statins

目前，他汀類藥物在腫瘤治療方面的研究主要集中在細(xì)胞水平和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，而臨床研究主要以回顧性分析為主。盡管如此，他汀類藥物的抗腫瘤作用已經(jīng)顯示出明顯效果，并且耐受性良好。此外，他汀類藥物已經(jīng)在臨床應(yīng)用多年，具備較高的安全性、相對較小的不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的優(yōu)點(diǎn)。

為進(jìn)一步探索他汀類藥物的抗腫瘤作用機(jī)制，并推動(dòng)其在臨床治療中的應(yīng)用，需要深入開展相關(guān)研究。這涵蓋了對他汀類藥物抗腫瘤作用機(jī)制的深入研究以及對其在臨床治療中療效的研究。此外，通過合理的藥物設(shè)計(jì)，有望開發(fā)出更多具有抗腫瘤活性的他汀類衍生物。這些努力將進(jìn)一步推動(dòng)他汀類藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用。通過進(jìn)一步的研究和驗(yàn)證，他汀類藥物在單獨(dú)應(yīng)用或與其他藥物聯(lián)合使用時(shí)有望實(shí)現(xiàn)對腫瘤的精準(zhǔn)治療，從而提高整體臨床療效，使更多腫瘤患者受益于他汀類藥物治療。

總而言之，他汀類藥物展示出巨大的抗腫瘤潛力。未來的研究和驗(yàn)證將進(jìn)一步加深人們對他汀類藥物抗腫瘤作用機(jī)制的理解，并有望實(shí)現(xiàn)更廣泛的臨床應(yīng)用，為腫瘤患者帶來新的希望和受益。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突