國內(nèi)動態(tài)

近期，汪靜研究團隊、劉翠華研究團隊和軍事科學院軍事醫(yī)學研究院張令強研究團隊合作揭示了Mtb效應蛋白PtpA通過調(diào)控宿主表觀遺傳修飾誘導宿主細胞鐵死亡，進而增強Mtb致病性和播散的新機制，相關研究結(jié)果已在線發(fā)表于Nature Communications。

研究人員利用體內(nèi)篩選實驗和轉(zhuǎn)錄組學分析鑒定，指出Mtb效應蛋白PtpA是誘導宿主細胞鐵死亡的關鍵效應蛋白，并進一步發(fā)現(xiàn)PtpA被Mtb分泌至宿主細胞內(nèi)，可分布于細胞質(zhì)和細胞核內(nèi)。研究發(fā)現(xiàn)，PtpA并不具有經(jīng)典的真核樣的入核模序，而是依賴其第11位的半胱氨酸與宿主入核轉(zhuǎn)運蛋白Ran/NTF2復合物結(jié)合，進而以非經(jīng)典的RaDAR方式進入宿主細胞核內(nèi)。隨后，細胞核內(nèi)的PtpA通過其1-50位氨基酸結(jié)構(gòu)域和宿主精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶PRMT6相互作用，并促進H3組蛋白第2位精氨酸的三甲基化修飾（H3R2me2a），進而抑制GPX4的轉(zhuǎn)錄和表達，最終誘導宿主細胞鐵死亡并促進Mtb的致病性和播散。最后，研究人員應用Mtb-小鼠感染模型進一步證實了PtpA誘導的鐵死亡在介導宿主組織病理損傷及病原菌播散中的重要調(diào)控作用。

該項研究發(fā)現(xiàn)了Mtb誘導宿主細胞鐵死亡的重要效應蛋白，并揭示了其通過調(diào)控宿主表觀遺傳修飾誘導宿主細胞死亡的新機制；鑒定了Mtb PtpA關鍵的非經(jīng)典入核機制及其關鍵位點；提出了靶向Mtb PtpA-宿主PRMT6界面抑制Mtb誘導的鐵死亡進而減弱Mtb致病力及播散的TB治療新策略。

微生物所博士研究生強麗華、客座研究生張勇和博士研究生雷澤慧為該論文的共同第一作者，汪靜研究員、劉翠華研究員和軍事科學院軍事醫(yī)學研究院生命組學研究所張令強研究員為本文的共同通訊作者。該研究得到國家重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學基金委項目、中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項（B類）、中國科學院青年創(chuàng)新促進會人才項目及中國科學院青年基礎研究項目的資助。