趙紅波 金昊 廖成成 梁龍曼 冉海洋 鄧猛 熊偉

[摘要]?再生康復(fù)是康復(fù)醫(yī)學(xué)和再生醫(yī)學(xué)的結(jié)合，有助于根據(jù)患者個(gè)體情況制定個(gè)性化治療方案，促進(jìn)患者的功能恢復(fù)，提高其生活質(zhì)量。間充質(zhì)干細(xì)胞具有自我更新、多能性、再生性和免疫調(diào)節(jié)等特點(diǎn)，在相關(guān)疾病的再生康復(fù)中發(fā)揮重要作用。本文對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞在神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)相關(guān)疾病再生康復(fù)中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]?間充質(zhì)干細(xì)胞；再生康復(fù)；再生醫(yī)學(xué)；康復(fù)醫(yī)學(xué)

[中圖分類號(hào)]?R493??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.21.024

再生康復(fù)將再生醫(yī)學(xué)和康復(fù)醫(yī)學(xué)相結(jié)合，對(duì)患者進(jìn)行組織再生修復(fù)并進(jìn)行康復(fù)治療，促進(jìn)患者的功能恢復(fù)，提高其生活質(zhì)量。再生醫(yī)學(xué)的治療方法主要包括細(xì)胞治療、基因治療和組織工程等[1]。間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal?stem?cell，MSC）是具有自我更新、多向分化能力及免疫調(diào)節(jié)能力的祖細(xì)胞。當(dāng)機(jī)體自我修復(fù)功能退化時(shí)，干細(xì)胞可持續(xù)促進(jìn)組織再生[2]。MSC對(duì)再生康復(fù)具有重要意義。近年來，多項(xiàng)研究證實(shí)MSC具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值，但有研究證明其存在一定的局限性[3]。本文現(xiàn)對(duì)MSC在神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)相關(guān)疾病再生康復(fù)中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1??引言

再生康復(fù)將再生醫(yī)學(xué)和康復(fù)醫(yī)學(xué)相結(jié)合，通過組織再生修復(fù)和康復(fù)治療，最大限度促進(jìn)患者的功能恢復(fù)，提高患者生活質(zhì)量，使其回歸家庭、重返社會(huì)[4]。再生器官需適應(yīng)現(xiàn)有內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，使治療達(dá)到最佳效果，康復(fù)醫(yī)學(xué)與再生醫(yī)學(xué)的結(jié)合至關(guān)重要[5]。Friedenstein等[6]因發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone?marrow?stem?cell，BMSC）而認(rèn)識(shí)MSC。研究者隨后從不同類型組織中分離出臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞及人臍帶沃頓膠間充質(zhì)干細(xì)胞等[7]。MSC可分化為神經(jīng)元。MSC移植可改善患者的神經(jīng)功能，具有促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)生長等作用[8]。

2??MSC在神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病再生康復(fù)中的應(yīng)用

2.1??腦卒中

MSC可減少炎癥并發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。Kondziolka等[9]利用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表等神經(jīng)損傷和功能評(píng)估量表對(duì)經(jīng)MSC治療的腦卒中患者的臨床功能恢復(fù)情況進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組患者的各項(xiàng)功能評(píng)定指標(biāo)均有明顯提高；患者的呼吸和言語等功能有所改善[10]。Tsang等[11]對(duì)嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙患者的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)MSC聯(lián)合康復(fù)治療后，腦卒中患者16周后的改良巴氏指數(shù)（modified?Barthel?index，MBI）等指標(biāo)均有所提高，提示MSC聯(lián)合康復(fù)治療在腦卒中患者的恢復(fù)期及后遺癥期的治療中具有不可取代的作用。

2.2??周圍神經(jīng)損傷性疾病

創(chuàng)傷、代謝性疾病和遺傳性疾病會(huì)損傷患者的周圍神經(jīng)功能，神經(jīng)功能的恢復(fù)程度取決于損傷的嚴(yán)重程度等。Zink等[12]研究顯示，康復(fù)治療在維持關(guān)節(jié)活動(dòng)度、預(yù)防關(guān)節(jié)僵硬、改善肌力、恢復(fù)感覺功能等方面起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，MSC可促進(jìn)損傷神經(jīng)軸突的恢復(fù)[13]。BMSC是神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)中最具研發(fā)價(jià)值的干細(xì)胞，現(xiàn)已證明在各種類型的神經(jīng)導(dǎo)管和支架中植入BMSC后均可形成神經(jīng)髓鞘[14]。?Yousefi等[15]研究發(fā)現(xiàn)，BMSC可釋放參與髓磷脂構(gòu)建、損傷軸突修復(fù)的細(xì)胞外基質(zhì)及參與神經(jīng)連接的突觸分子。研究證實(shí)，BMSC可修復(fù)人正中神經(jīng)和尺神經(jīng)損傷[16]。BMSC具有促進(jìn)神經(jīng)功能自我修復(fù)的作用，其可遷移至損傷區(qū)域，產(chǎn)生富含抗氧化劑的分泌體等，保護(hù)神經(jīng)元的再次受損，且其損傷后的愈合速度更快[17]。綜上，MSC可在一定程度上修復(fù)損傷的神經(jīng)功能。

2.3??脊髓損傷

MSC聯(lián)合康復(fù)治療在急性期、恢復(fù)期及后遺癥期脊髓損傷患者中均起重要作用。Hachem等[18]研究顯示，BMSC對(duì)促進(jìn)脊髓損傷患者的功能恢復(fù)可發(fā)揮積極作用；BMSC的植入可填補(bǔ)脊髓創(chuàng)傷產(chǎn)生的空腔，而BMSC通過該空腔可促進(jìn)神經(jīng)軸突的再生[19]。Park等[20]將BMSC移植至患者的脊髓損傷部位，利用MBI、Katz獨(dú)立指數(shù)等對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示通過BMSC的治療，患者的上述評(píng)價(jià)指標(biāo)均有所改善[21]。Geng等[22]對(duì)接受胸9節(jié)段椎板切除術(shù)的大鼠進(jìn)行BMSC聯(lián)合高壓氧治療，結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，高壓氧處理組和聯(lián)合處理組大鼠的運(yùn)動(dòng)功能提高更多，且聯(lián)合處理組較高壓氧處理組大鼠的恢復(fù)情況更好。

2.4??孤獨(dú)癥譜系障礙

孤獨(dú)癥譜系障礙是指受遺傳、環(huán)境、社交和溝通技能受損等因素引起的重復(fù)行為疾病[23]。MSC具有免疫調(diào)節(jié)特性，其旁分泌再生機(jī)制對(duì)孤獨(dú)癥譜系障礙具有治療作用。因此，孤獨(dú)癥譜系障礙患者的免疫系統(tǒng)失調(diào)等病理學(xué)特點(diǎn)是MSC治療的潛在靶點(diǎn)。Ha等[24]將脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞移植至新生胎鼠大腦中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種早期干預(yù)可減少小鼠的重復(fù)性行為及焦慮的發(fā)生，并有助于改善其社會(huì)缺陷。Sharma等[25]在孤獨(dú)癥譜系障礙患者中將含有BMSC的自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞進(jìn)行鞘內(nèi)移植，細(xì)胞移植6個(gè)月后的計(jì)算機(jī)斷層掃描結(jié)果顯示，患者額葉、小腦、杏仁核、海馬及顳葉內(nèi)側(cè)區(qū)域的18F-氟脫氧葡萄糖攝取增加；隨訪26個(gè)月后，大部分患者的情緒、語言、交流、行為模式、感覺和認(rèn)知等方面的量表評(píng)分均有所改善。

3??MSC在運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)相關(guān)疾病再生康復(fù)中的應(yīng)用

3.1??肌肉損傷

肌肉損傷后的康復(fù)進(jìn)程包括變性、炎癥、再生和纖維化等[26]。急性和較輕肌肉損傷患者的康復(fù)結(jié)局較為樂觀，但慢性及嚴(yán)重肌肉損傷患者的康復(fù)結(jié)局并不樂觀。損傷肌肉在愈合后常會(huì)纖維化或形成瘢痕組織，損傷的組織很難完全修復(fù)。再生醫(yī)學(xué)認(rèn)為，可通過促進(jìn)肌纖維再生、抑制瘢痕的形成等途徑對(duì)肌肉損傷進(jìn)行治療。轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming?growth?factor-β1，TGF-β1）是促進(jìn)瘢痕組織形成的因素之一，可通過TGF-β1拮抗劑抑制組織瘢痕的生成。研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1拮抗劑可顯著降低動(dòng)物模型的肌肉纖維化，同時(shí)提高肌纖維的再生能力[27]。肌纖維的再生主要由MSC完成。在損傷的肌肉微環(huán)境中，微環(huán)境因子使MSC由肌源性向纖維源性譜系分化，從而增加瘢痕組織形成的速度。Chan等[28]研究認(rèn)為，可通過移植MSC增強(qiáng)退化骨骼肌的再生潛力。康復(fù)治療有助于提高損傷肌肉的再生能力。多項(xiàng)研究表明，即使在患者生命晚期開始康復(fù)治療，也可增加其損傷肌肉的愈合能力、減緩肌肉組織的退化。將MSC移植至大鼠嚴(yán)重?fù)p傷的肌肉中，其跑步后供體細(xì)胞的肌源有所增加，推測康復(fù)治療和MSC之間的協(xié)同作用是存在的[29]。

3.2??軟骨損傷

軟骨損傷患者主要采用手術(shù)聯(lián)合康復(fù)治療的方法進(jìn)行治療，有助于預(yù)防和改善患者的功能活動(dòng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究證實(shí)，MSC具有治療軟骨損傷的潛力，可改善患者的軟骨、椎間盤疾??；BMSC可促進(jìn)軟骨組織的再生。Stanovici等[30]利用BMSC對(duì)膝蓋軟骨退化進(jìn)行治療，康復(fù)評(píng)定結(jié)果顯示所有接受該治療的患者的骨性關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度及疼痛程度均有所改善。Centeno等[31]對(duì)2例膝關(guān)節(jié)炎患者的疼痛、軟骨體積及日常生活能力等進(jìn)行研究，結(jié)果顯示患者的改良視覺模擬評(píng)分法指數(shù)顯著提高。綜上，MSC在軟骨損傷的治療中具有巨大潛力。

4??小結(jié)與展望

以往的研究已發(fā)現(xiàn)MSC在神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病再生康復(fù)中的潛在應(yīng)用價(jià)值；MSC可在腦卒中、周圍神經(jīng)損傷、脊髓損傷、肌肉損傷等疾病中發(fā)揮治療作用。但目前納入上述研究的臨床分期試驗(yàn)患者較少，且隨訪時(shí)間較短，后續(xù)應(yīng)注重大樣本臨床研究和長期隨訪觀察，制定統(tǒng)一的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)和方法，并深入探索MSC的治療機(jī)制，以推動(dòng)這一領(lǐng)域的發(fā)展和應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)][1] YANIZ-GALENDE?E，?CHEN?J，?CHEMALY?E，?et?al.?Stem?cell?factor?gene?transfer?promotes?cardiac?repair?after?myocardial?infarction?via?in?situ?recruitment?and?expansion?of?c-kit+?cells[J].?Circ?Res，?2012，?111（11）：?1434–1445.

[6] FRIEDENSTEIN?A?J，?CHAILAKHYAN?R?K，?GERASIMOV?U?V.?Bone?marrow?osteogenic?stem?cells：?In?vitro?cultivation?and?transplantation?in?diffusion?chambers[J].?Cell?Tissue?Kinet，?1987，?20（3）：?263–272.

[14] SCHULZE?M，?TOBIASCH?E.?Artificial?scaffolds?and?mesenchymal?stem?cells?for?hard?tissues[J].?Adv?Biochem?Eng?Biotechnol，?2012，?126：?153–194.

[21] WALLACE?M，?SHELKEY?M，?Hartford?Institute?for?Geriatric?Nursing.?Katz?index?of?independence?in?activities?of?daily?living?（ADL）[J].?Urol?Nurs，?2007，?27（1）：?93–94.