葉曉華 楊康康 上官瑤瑤 黃繼謙 鄭雯潔

[摘要]?目的?探討過(guò)敏性紫癜（Henoch-Sch?nlein?purpura，HSP）合并抗鏈球菌溶血素O（antistreptolysin?O，ASO）升高伴補(bǔ)體下降患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后。方法?收集2009年1月至2015年6月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院住院的HSP患者，根據(jù)有無(wú)免疫學(xué)異常分為四組：觀察組（ASO升高合并補(bǔ)體下降）32例，隨機(jī)選取高ASO組31例，低補(bǔ)體組32例，對(duì)照組（無(wú)上述免疫學(xué)異常）30例。比較四組患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后。結(jié)果?觀察組ASO水平高于高ASO組、補(bǔ)體4（complement?4，C4）水平低于低補(bǔ)體組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。觀察組、高ASO組發(fā)病3個(gè)月內(nèi)腎臟累及率高于對(duì)照組（P<0.05），低補(bǔ)體組與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。3個(gè)月內(nèi)胃腸道及關(guān)節(jié)累及率和1年腎臟累及率在四組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。觀察組中水腫2例，高血壓3例，腎功能損害3例，均在2周內(nèi)恢復(fù)正常；肉眼血尿3例，均在40d內(nèi)消退；鏡下血尿及蛋白尿持續(xù)中位時(shí)間10（4，510）d、10（4，78）d；ASO、補(bǔ)體3（complement?3，C3）、C4水平恢復(fù)正常中位時(shí)間95（60，133）d、14（8，28）d、21（14，39）d；觀察組血清白蛋白水平低于其余三組，血清球蛋白、免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G、IgA水平均高于其余三組（P<0.05）。125例HSP患者中規(guī)律隨訪49例，平均隨訪時(shí)間（108.41±24.58）個(gè)月，最長(zhǎng)隨訪155個(gè)月，隨訪期內(nèi)均未出現(xiàn)慢性腎功能不全。結(jié)論?HSP合并ASO升高伴補(bǔ)體下降患者易早期出現(xiàn)腎臟累及，更易出現(xiàn)IgA、IgG升高及低白蛋白血癥，補(bǔ)體均在100d內(nèi)恢復(fù)正常，長(zhǎng)期隨訪無(wú)一例出現(xiàn)慢性腎功能不全。

[關(guān)鍵詞]?過(guò)敏性紫癜；低補(bǔ)體血癥；抗鏈球菌溶血素O；紫癜性腎炎

[中圖分類號(hào)]?R593.2??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.21.006

The?clinical?manifestations?and?prognosis?of?Henoch-Sch?nlein?purpura?with?immune?abnormalities

YE?Xiaohua，?YANG?Kangkang，?SHANGGUAN?Yaoyao，?HUANG?Jiqian，?ZHENG?Wenjie

Department?of?Pediatric?Rheumatology，?the?Second?Affiliated?Hospital?and?Yuying?Childrens?Hospital?of?Wenzhou?Medical?University，?Wenzhou?325000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?analyze?the?clinical?features?of?Henoch-Sch?nlein?purpura?（HSP）?complicated?with?hypocomplementemia?and?elevated?antistreptolysin?O?（ASO），?to?follow?up?and?to?evaluate?the?prognosis.?Methods?Patients?with?HSP?admitted?to?the?Second?Affiliated?Hospital?and?Yuying?Childrens?Hospital?of?Wenzhou?Medical?University?from?January?2009?to?June?2015?were?collected?and?divided?into?4?groups?according?to?whether?they?had?immunological?abnormalities.?32?cases?were?in?observation?group?（increased?ASO?combined?with?decreased?complement），?31?cases?were?in?high?ASO?group，?32?cases?in?low?complement?group，?and?30?cases?in?control?group?（without?the?above?immunological?abnormalities）.?The?clinical?characteristics?and?prognosis?of?the?4?groups?were?compared.?Results?The?ASO?level?in?observation?group?was?higher?than?that?in?high?ASO?group，?and?complement?4?（C4）?level?was?lower?than?that?in?low?complement?group，?with?statistically?significant?differences?（P<0.01）.?Observation?group?and?high?ASO?group?had?a?higher?renal?involvement?rate?within?3?months?of?onset?compared?to?control?group?（P<0.05），?while?low?complement?group?showed?no?significant?difference?compared?to?control?group?（P>0.05）.?There?was?no?statistically?significant?difference?in?the?rates?of?gastrointestinal?and?joint?involvement?within?3?months?and?renal?involvement?within?1?year?among?the?4?groups.?In?observation?group，?edema?occurred?in?2?cases，?renal?function?impairment?and?hypertension?each?occurred?in?3?cases，?all?of?which?returned?to?normal?within?2?weeks;?Gross?hematuria?occurred?in?3?cases，?all?of?which?resolved?within?40?days;?The?median?duration?of?microscopic?hematuria?and?proteinuria?was?10?（4，?510）?days?and?10?（4，?78）?days;?The?median?time?for?ASO，?complement?3?（C3），?and?C4?levels?to?return?to?normal?were?95?（60，?133）?days，?14?（8，?28）?days，?and?21?（14，?39）?days;?Observation?group?had?lower?serum?albumin?levels?and?higher?serum?globulin，?immunoglobulin?（Ig）?G，?and?IgA?levels?compared?to?the?other?3?groups?（P<0.05）.?Among?125?HSP?patients，?49?patients?were?regularly?followed?up?with?an?average?follow-up?time?of?（108.4±24.58）?months，?the?longest?follow-up?being?155?months，?and?no?cases?of?chronic?renal?dysfunction?occurred?during?the?follow-up?period.?Conclusion?HSP?patients?with?elevated?ASO?and?decreased?complement?levels?are?prone?to?early?renal?involvement，?elevated?IgA?and?IgG?levels，?and?hypoalbuminemia.?Complement?levels?usually?return?to?normal?within?100?days，?and?long-term?follow-up?did?not?reveal?any?cases?of?chronic?renal?dysfunction.

[Key?words]?Henoch-Sch?nlein?purpura;?Hypocomplementemia;?Antistreptolysin?O;?HSP?nephritis

過(guò)敏性紫癜（Henoch-Sch?nlein?purpura，HSP）是兒童時(shí)期最常見(jiàn)的血管炎，發(fā)病率為每年（10～20）例/10萬(wàn)，發(fā)病高峰年齡4～7歲[1]。HSP是自限性疾病，其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，遠(yuǎn)期預(yù)后與腎臟受累相關(guān)，總體終末期腎?。╡nd-stage?renal?disease，ESRD）發(fā)生率1%～2%；早期表現(xiàn)為腎病綜合征或腎炎綜合征的患者中5%～20%進(jìn)展為ESRD[2]。臨床工作中發(fā)現(xiàn)，部分HSP患者伴有抗鏈球菌溶血素O（antistreptolysin?O，ASO）升高和補(bǔ)體下降，其血清免疫學(xué)變化與急性鏈球菌感染后腎小球腎炎（acute?poststreptococcal?glomerulonephritis，APSGN）相似。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于HSP患者出現(xiàn)上述免疫學(xué)異常的臨床特點(diǎn)，尤其是預(yù)后、轉(zhuǎn)歸情況報(bào)道甚少。本研究旨在對(duì)HSP合并ASO、補(bǔ)體異?；颊叩呐R床特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)分析，并對(duì)其預(yù)后進(jìn)行跟蹤隨訪，以指導(dǎo)臨床合理管理。

1??對(duì)象和方法

1.1??研究對(duì)象

選取2009年1月至2015年6月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院診斷為HSP的住院患者2068例。經(jīng)過(guò)免疫學(xué)篩查，將ASO升高伴有補(bǔ)體下降的32例作為觀察組。按照隨機(jī)分配原則，選取無(wú)上述免疫學(xué)異常的30例作為對(duì)照組，31例僅ASO升高者作為高ASO組，32例僅合并低補(bǔ)體血癥者作為低補(bǔ)體組。收集四組HSP患者的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)，包括腹痛、關(guān)節(jié)腫痛、血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)、24h尿蛋白、免疫球蛋白、ASO、補(bǔ)體、抗核抗體（antinuclear?antibody，ANA）系列檢測(cè)等，規(guī)律隨訪，統(tǒng)計(jì)隨訪資料至2021年12月。本研究經(jīng)溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：LCKY2019-288），入選研究對(duì)象均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2??診斷標(biāo)準(zhǔn)

HSP診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2010年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟和歐洲兒科風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的兒童血管炎分類標(biāo)準(zhǔn)（EULAR/PRINTO/PRES統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)）[3]?？捎|性皮疹伴如下任何一條：①?gòu)浡愿雇矗虎谌魏尾课换顧z示免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A沉積；③關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛；④腎臟受損表現(xiàn)[血尿和（或）蛋白尿]。紫癜性腎炎（Henoch-Sch?nlein?purpura?nephritis，HSPN）診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：①肉眼血尿或鏡下血尿；②蛋白尿：尿蛋白>0.15g/24h；③1周內(nèi)3次尿微量蛋白高于正常值。HSP治療方案參照2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)會(huì)免疫學(xué)組制定并發(fā)布的《兒童過(guò)敏性紫癜循證診治建議》[2]。

1.3??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用IBM?SPSS?statistics?v26軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)比較采用LSD-t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，兩組比較采用秩和檢驗(yàn)，分類計(jì)數(shù)資料采用c2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??一般資料比較

2068例HSP患者中男1234例，女834例，男∶女性別比1.48∶1，平均發(fā)病年齡（7.09±3.05）歲。完成ASO檢測(cè)1859例，其中ASO升高者356例，陽(yáng)性率19.2%；完成血補(bǔ)體檢測(cè)1922例，血補(bǔ)體3（complement?3，C3）和（或）補(bǔ)體4（complement?4，C4）下降105例，陽(yáng)性率5.5%；補(bǔ)體下降合并ASO升高32例，陽(yáng)性率1.7%。觀察組32例中單純C3下降7例，單純C4下降12例，C3、C4同時(shí)下降13例。低補(bǔ)體組32例，單純C3下降10例，單純C4下降14例，C3、C4均下降8例。兩組均以C4下降多見(jiàn)。

2.2??臨床資料比較

觀察組的發(fā)病年齡與對(duì)照組比較無(wú)差異，但高ASO組、低補(bǔ)體組的平均發(fā)病年齡大于對(duì)照組（P<0.05）。性別比在四組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。發(fā)病3個(gè)月內(nèi)，觀察組與高ASO組的腎臟累及率均高于對(duì)照組。腹痛、關(guān)節(jié)痛在四組中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。觀察組腎臟累及19例，其中鏡下血尿16例，肉眼血尿3例；蛋白尿12例，其中大量蛋白尿[>50mg/（kg·d）]3例；水腫2例，高血壓3例，腎損害3例，臨床表現(xiàn)符合急性腎炎綜合征4例。腎穿刺1例，其臨床表現(xiàn)為反復(fù)腹痛、消化道出血伴肉眼血尿，腎臟病理為IgA沉積為主的系膜增生性腎小球腎炎（Ⅲb）。在實(shí)驗(yàn)室檢查方面，觀察組的血清白蛋白平均水平比其余三組更低，血清球蛋白、IgG、IgA水平更高（P<0.01）；觀察組的ASO平均水平高于高ASO組，C4平均水平低于低補(bǔ)體組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見(jiàn)表2。

2.3??預(yù)后與轉(zhuǎn)歸

四組患者均規(guī)律隨訪6個(gè)月以上，中位隨訪時(shí)間12（14，92）個(gè)月，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間155個(gè)月。無(wú)一例出現(xiàn)慢性腎功能不全。

2.3.1??皮膚隨訪情況??觀察組均無(wú)皮膚紫癜再發(fā)，其余三組各有4例出現(xiàn)紫癜反復(fù)，其中1例皮膚紫癜反復(fù)時(shí)間大于6年。

2.3.2??腎臟隨訪情況??觀察組的水腫、高血壓、腎損害均在2周內(nèi)恢復(fù)正常；3例肉眼血尿均在40d內(nèi)消退；鏡下血尿持續(xù)時(shí)間≥1年的有7例，占36.8%；蛋白尿持續(xù)最長(zhǎng)時(shí)間為93d。其余三組均在隨訪3個(gè)月后出現(xiàn)新發(fā)腎臟累及病例，其中對(duì)照組5例，高ASO組2例，低補(bǔ)體組5例，均發(fā)生在發(fā)病6個(gè)月內(nèi)。四組間的最終腎臟累及率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高ASO組的鏡下血尿、蛋白尿持續(xù)時(shí)間均長(zhǎng)于觀察組，觀察組的蛋白尿持續(xù)時(shí)間短于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.3.3??免疫學(xué)指標(biāo)隨訪情況??觀察組中C3下降20例，C4下降25例，持續(xù)異常中位時(shí)間分別為14（8，28）d、21（14，39）d，最長(zhǎng)分別為67d、96d。ASO持續(xù)異常中位時(shí)間95（60，133）d，最長(zhǎng)958d。

2.3.4??長(zhǎng)期隨訪轉(zhuǎn)歸情況??至2021年12月31日，仍有49例持續(xù)隨訪中，其中觀察組12例，高ASO組15例，低補(bǔ)體組9例，對(duì)照組13例。最長(zhǎng)隨訪時(shí)間155個(gè)月，最大年齡26.75歲，無(wú)一例出現(xiàn)慢性腎功能不全，無(wú)一例進(jìn)展為系統(tǒng)性紅斑狼瘡和抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎等其他類型結(jié)締組織疾病。

3??討論

HSP是兒童常見(jiàn)的系統(tǒng)性血管炎，發(fā)病機(jī)制至今尚不明確，目前普遍認(rèn)為HSP的發(fā)病與感染密切相關(guān)，其中包括兒童時(shí)期常見(jiàn)的鏈球菌感染[5]。

鏈球菌感染的主要診斷依據(jù)是ASO水平升高。ASO滴度往往在人體感染鏈球菌后的1～3周升高，8～12周消退[6]。本研究中HSP患者的ASO陽(yáng)性率為19.2%，與國(guó)內(nèi)報(bào)道的17.9%～40.3%相近[7-10]。Chan等[11]對(duì)13項(xiàng)研究的Meta分析提示HSP患者合并鏈球菌感染時(shí)腎臟累及率更高。Masuda[12]等報(bào)道HSPN患者的腎炎相關(guān)纖溶酶受體（一種溶血性鏈球菌抗原）抗體陽(yáng)性率、ASO陽(yáng)性率均顯著高于其他腎臟疾病，提示鏈球菌感染與HSPN的發(fā)生發(fā)展存在一定關(guān)系。但楊煥丹等[10]將435例HSP患者分為ASO陽(yáng)性組和陰性組，兩組腎臟累及率差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究發(fā)現(xiàn)，存在鏈球菌感染的觀察組及高ASO組在疾病早期的腎臟累及率均高于對(duì)照組。但隨著隨訪時(shí)間的推移，最終四組的腎臟累及率并無(wú)顯著性差異，推測(cè)HSP合并鏈球菌感染者更易在疾病早期出現(xiàn)腎臟累及。

本研究中HSP患者ASO升高合并補(bǔ)體下降的陽(yáng)性率僅為1.7%，與Lin等[13]報(bào)道相似。觀察組中有4例患者臨床表現(xiàn)為急性腎炎綜合征，由于這些患者同時(shí)存在ASO升高、補(bǔ)體下降，腎臟累及是APSGN或HSPN的表現(xiàn)，所以無(wú)法明確判斷，腎臟病理是區(qū)分兩者的金標(biāo)準(zhǔn)，但該4例患者的癥狀均在2周內(nèi)消失，故未行腎穿刺檢查。

本研究發(fā)現(xiàn)觀察組IgG和IgA水平較其余三組顯著升高，ASO水平也比高ASO組更高。這與楊煥丹等[10]報(bào)道一致，提示HSP合并鏈球菌感染更易出現(xiàn)體液免疫紊亂。鏈球菌感染可激活機(jī)體B細(xì)胞，致使機(jī)體釋放大量的免疫球蛋白，同時(shí)合并補(bǔ)體下降，免疫激活程度更為明顯，這也許可解釋觀察組患者存在更高水平的IgG、IgA及ASO滴度。長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)觀察組的血清IgG、IgA水平及補(bǔ)體異常大多于3個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常，與Lin等[13]報(bào)道的低補(bǔ)體血癥于（7.2±2.6）周恢復(fù)正常的結(jié)果較一致，符合感染后免疫狀態(tài)異常的規(guī)律，這與APSGN的血清免疫學(xué)轉(zhuǎn)歸情況相似。但從本研究補(bǔ)體下降類型來(lái)看，C4降低比C3降低更多見(jiàn)，這點(diǎn)不同于APSGN。在APSGN中，免疫復(fù)合物形成，主要激活的是經(jīng)典途徑，故以補(bǔ)體C3下降為主[14]。目前認(rèn)為HSP中激活補(bǔ)體主要是旁路途徑，凝集素途徑可協(xié)同旁路途徑[15]。凝集素途徑的激活從補(bǔ)體C4的激活開(kāi)始，和腎臟疾病的進(jìn)展密切相關(guān)[16]。因此HSP患者合并ASO升高、補(bǔ)體下降的免疫學(xué)改變與APSGN相似但不相同，考慮可能與補(bǔ)體激活途徑不同有關(guān)。

HSP患者大多數(shù)預(yù)后良好，腎臟受累是影響遠(yuǎn)期預(yù)后的主要因素[1]。本研究中觀察組、高ASO組更易出現(xiàn)早期腎臟累及，這與文獻(xiàn)報(bào)道一致，認(rèn)為鏈球菌感染是HSPN的風(fēng)險(xiǎn)因素[11-12]。但結(jié)合隨訪情況，四組HSP的最終腎臟累及無(wú)明顯差異，觀察組中HSPN患者的蛋白尿持續(xù)時(shí)間反而短于對(duì)照組，提示鏈球菌感染作為一種感染誘因，使HSP腎損害更傾向于暫時(shí)性，其預(yù)后良好。低補(bǔ)體組早期腎臟累及與對(duì)照組無(wú)差異，這與Lin等[13]的研究一致，低補(bǔ)體血癥并未引起HSP腎臟累及率的差異。本研究中，所有研究病例最終預(yù)后均良好，無(wú)一例發(fā)生慢性腎功能不全。但也有文獻(xiàn)報(bào)道HSP合并低補(bǔ)體血癥最終出現(xiàn)慢性腎功能衰竭[17]。目前尚無(wú)明確指標(biāo)能預(yù)測(cè)慢性腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)。Suzuki等[18]研究表明，通過(guò)測(cè)定血清中半乳糖缺乏IgA1和IgG自身抗體的水平，有可能預(yù)測(cè)HSPN的發(fā)生。Davin等[19]認(rèn)為，即使在HSPN完全康復(fù)后，仍可在長(zhǎng)期隨訪中觀察到慢性腎臟病。

綜上所述，HSP合并ASO升高、補(bǔ)體下降患者更易出現(xiàn)IgA、IgG升高及低白蛋白血癥，早期更易出現(xiàn)腎臟累及，但轉(zhuǎn)歸良好。建議對(duì)HSPN患者長(zhǎng)期隨訪。

[參考文獻(xiàn)][1] LEUNG?A，?BARANKIN?B，?LEONG?K.?Henoch-?Sch?nlein?purpura?in?children：?An?updated?review[J].?Curr?Pediatr?Rev，?2020，?16（4）：?265–276.