帥晉豪 張 敏 王 鵬 季昳弛

乳腺黏液腺癌(mucinous carcinoma,MC)是一種罕見的浸潤性乳腺癌,其特征是具有50%或更高的粘蛋白,通常MC發(fā)病率低且預(yù)后好于其他類型乳腺癌。據(jù)報道,MC占乳腺癌的1%～6%[1-3]。MC患者通常為絕經(jīng)期后的婦女,診斷時中位年齡為55～60歲[4-6]。根據(jù)細胞量化可以將MC進一步分為單純型(purred-MC)和混合型(mixed-MC)。單純型MC僅由產(chǎn)生細胞外粘蛋白的腫瘤組織組成,而混合型MC則定義為50%～90%的區(qū)域是黏液性的;黏液<50%則定義為具有粘性特征的浸潤性導(dǎo)管癌[7-8]。單純型MC的基因組變異和其他類型乳腺癌不同,其遺傳性較為穩(wěn)定,且其分子機制也不同于其他類型乳腺癌。

然而,由于MC患者病例數(shù)較少,臨床病理特征和患者預(yù)后之間的意義尚不清楚。因此,本研究將回顧性分析MC和MBC患者的臨床病理特征、分子分型和患者長期無病生存期(disease free survival,DFS)、總生存期(overall survival,OS)的差異,為MC患者的臨床診斷及治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2017年3月至2019年4月我院收診的乳腺癌患者116例。納入標準:經(jīng)免疫組化、病理切片及影像學(xué)確診為乳腺癌;且患者既往未接受過手術(shù)、化療及靶向藥物治療。排除標準:合并其他癌癥患者及嚴重肝、腎功能障礙者及精神疾病患者。所有患者均同意并簽署知情同意書。依據(jù)納入及排除標準,本研究患者共116名,其中MC患者61例,MBC患者55例。MC患者年齡27～90歲,平均年齡為(51.9±6.89)歲。MBC患者年齡27～83歲,平均年齡(44.1±4.39)歲。收集患者的臨床資料:腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、組織學(xué)分級及患者的生存期及免疫組化指標(ER、PR、HER-2和Ki-67)。

1.2 免疫組化監(jiān)測及判定

所有病理標本和免疫組化數(shù)據(jù)采集均按照眉山市人民醫(yī)院病理科標準化操作流程完成。免疫組化ER和PR陽性定義為≥1%腫瘤細胞核染色陽性,HER-2在細胞質(zhì)中表達,免疫組化結(jié)果為“-”或“+”定義為陰性,結(jié)果為“+++”或“++++”定義為陽性,結(jié)果為“++”時,采用FISH實驗進一步檢測,確認是否存在過表達。Ki-67≥14%定義為陽性,<14%定義為陰性。

根據(jù)免疫組化結(jié)果,乳腺癌可以分為4個亞型:Luminal-A 型、Luminal-B 型、人表皮生長因子受體2陽性、三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)[9]。

1.3 隨訪

對所有患者術(shù)后進行隨訪,采取門診定期復(fù)查或電話隨訪的方式進行。隨訪時間以手術(shù)時間開始,截至2020年5月31日,完成有關(guān)復(fù)發(fā)和生存狀態(tài)的隨訪信息收集。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 MC和MBC患者臨床病理特征

MC患者年齡顯著大于MBC患者(χ2=3.497,P=0.013),且MC患者以絕經(jīng)期為主(χ2=4.587,P=0.004)。但是,2組患者的腫瘤大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況不具有顯著差異(χ2=0.532,P=0.167;χ2=0.219,P=0.372)。分析患者的免疫分子指標,結(jié)果顯示:MC患者以ER陽性、PR陽性為主;相反,MBC患者以ER陰性、PR陰性為主,兩者具有顯著性差異(χ2=5.235,P=0.001;χ2=4.973,P=0.003)。但是,HER-2在2組患者之間不具有顯著性差異(χ2=2.391,P=0.058)(表1)。

表1 MC和MBC患者臨床病理特征(例,%)

2.2 單純型MC和混合型MC患者臨床病理特征

MC可分為單純型MC和混合型MC,因此,本研究進一步分析兩種不同類型MC的臨床病理特征。結(jié)果顯示:單純型和混合型MC患者在年齡、生理周期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及免疫分子指標均不具有顯著性差異(P均>0.05)(表2)。

表2 單純型和混合型MC患者臨床病理特征(例,%)

2.3 MC和MBC患者分子分型特點

根據(jù)免疫組化結(jié)果,乳腺癌可以分為4個亞型:Luminal-A 型、Luminal-B 型、人表皮生長因子受體2陽性(ERBB2陽性)、三陰性乳腺癌( triple negative breast cancer,TNBC)。我們分析了MC和MBC患者免疫分子分型的差異性,結(jié)果顯示:MC患者Luminal-A型顯著多于MBC患者(66% vs.45%,P=0.031);相反,MC患者ERBB2陰性型顯著少于MBC患者(8% vs.27%,P=0.001),但Luminal-B型和TNBC型分布在MC和MBC患者間不具有顯著差異(P均>0.05)(表3)(圖1)。

圖1 MC和MBC患者分子分型特點

表3 MC和MBC患者分子分型特點(例,%)

2.4 MC和MBC患者生存期比較

患者的總生存期分析結(jié)果顯示:MC和MBC患者的5年OS分別為92.375%和78.744%,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.351,P=0.245)。同時,我們分析了單純型和混合型MC患者的5年OS,分別為91.667%和72.727%,兩者具有顯著差異(P=0.021)。但是,單純型MC和MBC 以及 MBC 和 混合型MC不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.054,P=0.063)(圖2)。

圖2 MC 和MBC患者OS比較

同樣地,我們分析了患者的5年DFS,結(jié)果顯示:MC和MBC患者的5年DFS分別為82.476%和62.995%,2組之間不具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.159,P=0.689)。同時,Pure-MC和Mixed-MC患者的5年DFS,分別為88.889%和51.818%,兩者具有顯著差異(P=0.002)。而且,Pure-MC和MBC患者之間具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.019)。 但是,MBC和Mixed-MC不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.291)(圖3)。

圖3 MC 和MBC患者DFS比較

3 討論

乳腺癌是一種高度異質(zhì)性腫瘤,不同亞型的乳腺癌其腫瘤進程、治療及預(yù)后各不相同[10]。在中國,乳腺癌同樣位居城市女性惡性腫瘤發(fā)病率之首,且發(fā)病率持續(xù)增高、增速快,發(fā)病年齡較歐美更為年輕,嚴重威脅女性健康[11-12]。

MC是一種非常罕見的乳腺癌,研究顯示:在西方國家MC患者以絕經(jīng)后的大齡婦女為主,這與本文研究結(jié)果一致[13]。并且,MC的免疫分子分型和MBC相差較大,MC主要以ER陽性、PR陽性、HER陰性為主。MC的單純型和混合型之間的臨床病理特征基本一致,但單純型MC的預(yù)后卻優(yōu)于混合型MC。單純型MC的5年OS和DFS分別為91.667%和88.889%,顯著優(yōu)于MBC和混合型MC。有研究顯示:腋窩淋巴轉(zhuǎn)移可能和MC預(yù)后差相關(guān)[14],因此,本研究需進一步研究單純型及混合型MC之間的分子機制差異性。