陸 奕, 張 倩, 王海波, 李為東

(江蘇省徐州市中心醫(yī)院 心內科, 江蘇 徐州, 221009)

冠狀動脈源性疾病(CAD)是世界范圍內人群疾病死亡的主要原因之一,盡管早期積極的風險因素靶向管理和血運重建顯著改善了患者的臨床預后,但是急性冠狀動脈綜合征(ACS)的發(fā)病率和病死率仍然很高[1]。心血管疾病的動態(tài)和遠程監(jiān)測是臨床治療的重要內容,證據(jù)[2-3]表明自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)功能紊亂在心肌缺血、心律失常、心力衰竭以及心源性猝死的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。ANS功能障礙可能影響動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性,對于ACS患者的生存預后具有重要意義[4]。無創(chuàng)、非臥床狀況下測量心率變異性(HRV)是評估ANS的核心技術,在臨床中已經(jīng)廣泛普及。研究[5]發(fā)現(xiàn), HRV相關定量參數(shù)在CAD診斷、病情評估、風險分層以及預后評價中具有重要價值。研究[6]報道,基于心電圖和HRV參數(shù)進行1個月的風險分層可以顯著減少ACS患者介入干預后的不良臨床結局,改善心肌梗死評分。此外,美國和歐洲已經(jīng)開發(fā)了幾種心血管疾病風險評估模型,但這些模型沒有納入HRV[7-8]?；诖?本研究基于HRV和傳統(tǒng)風險因素建立一款無創(chuàng)列線圖模型,用于評估ACS患者中長期隨訪主要不良心血管事件(MACEs)的發(fā)生風險。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性納入2019年1月—2020年1月確診ACS患者322例作為建模集,另選擇2020年1月—2021年1月164例ACS患者作為驗證集。納入標準: ① 年齡大于18歲者; ② 符合ACS診斷標準[9]者; ③ 入院48 h內完成24 h動態(tài)心電圖(Holter)檢測和完整數(shù)據(jù)分析者; ④ 完成規(guī)律臨床隨訪者。排除標準: ① 惡性心律失常者,如纖房顫動,起搏器置入; ② 先天性心臟病、心肌病、心肌炎、心力衰竭者; ③ 甲狀腺功能異常、惡性腫瘤、近期手術或者嚴重創(chuàng)傷者。

1.2 方法

1.2.1 臨床治療: 所有患者入院后積極完善相關檢查,由經(jīng)驗豐富的心臟病專家使用標準治療方案進行冠狀動脈造影。根據(jù)指南推薦進行圍術期用藥管理,術中根據(jù)造影結果給予藥物洗脫支架置入,手術順利完成,術后接受標準治療方案,包括雙抗血小板和標準強度他汀類藥物等。

1.2.2 隨訪觀察: 出院后常規(guī)1、3、6、12個月及之后每隔6個月進行電話或者門診隨訪,主要終點是MACEs, 定義為新發(fā)心力衰竭、靶血管重建、心肌梗死再發(fā)以及心源性猝死。記錄發(fā)生的時間,中位隨訪時間為23.5個月。

1.2.3 研究分組: 首先將建模集分為MACEs組30例和無MACEs組292例,分別采用單因素分析與多因素Cox回歸分析篩選危險因素,并建立列線圖模型; 然后對模型進行受試者工作特征(ROC)曲線、校準曲線與決策曲線驗證以及Kaplan-Meier生存曲線風險分層。

1.3 觀察指標

記錄患者性別、年齡、ACS類型、高血壓和糖尿病、既往心肌梗死病史、靶血管直徑狹窄率、支架置入數(shù)目和平均長度,入院血生化包括肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白I(cTnI)、B型利鈉肽(BNP)、空腹血糖、總膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)以及Holter定量參數(shù)。血生化在患者入院48 h內采集外周靜脈血離心處理后,采用德國羅氏自動分析儀及對應試劑盒完成檢測。采用中國深圳邁瑞醫(yī)療有限公司的Holter便攜式診斷儀進行檢測,完成后由系統(tǒng)自帶軟件完成分析,必要時人工進行校對。參數(shù)包括平均心率、竇性心律RR間期(SDNN)、NN間期的標準差平均值(SDANN)、均方根連續(xù)差(rMSSD)、相鄰正常RR間期差異大于50 ms的時間占NN間期總數(shù)(Pnn50), 功率譜分析[10]中標準化低頻(LF)范圍為0.04～0.15 Hz, 高頻(HF)范圍為0.15～0.40 Hz, 極低頻(VLF)范圍為0.003～0.040 Hz, 標準化LF=100×LF/(總功率-VLF), 標準化HF=100×HF/(總功率-VLF), 然后計算標準化LF/HF。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結 果

2.1 建模集與驗證集的一般臨床資料比較

建模集與驗證集的性別、年齡、ACS類型、靶血管直徑狹窄率、支架置入、MACEs發(fā)生率等一般臨床資料比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 建模集與驗證集的一般臨床資料比較

2.2 建模集MACEs組與無MACEs組臨床資料比較

單因素分析發(fā)現(xiàn),建模集MACEs組年齡大于無MACEs組, STEMI和既往心肌梗死病史增多,入院CK-MB、cTnI和BNP升高,靶血管直徑狹窄率增加, HRV指標中標準化LF值降低,標準化HF值升高,標準化LF/HF下降,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 見表2。

表2 建模集MACEs組與無MACEs組臨床資料比較 P75)]

2.3 ACS患者MACEs的危險因素Cox回歸

將上述單因素比較差異有統(tǒng)計學意義的指標作為自變量,隨訪2年是否發(fā)生MACEs(是=1, 否=0)作為因變量納入多因素Cox回歸模型。分析顯示,年齡≥65歲、既往心肌梗死病史和標準化LF/HF<1.32是ACS患者隨訪2年MACEs的獨立危險因素(P<0.05), 見表3。

表3 ACS患者MACEs危險因素的Cox回歸分析

2.4 預測ACS患者MACEs的列線圖模型

R軟件建立列線圖模型,總分200分,見圖1。

2.5 ROC曲線驗證列線圖模型預測MACEs的區(qū)分度

ROC曲線顯示,列線圖模型預測建模集1年與2年MACEs的AUC分別為0.845和0.902, 預測驗證集1年與2年MACEs的AUC分別為0.802和0.856, 見圖2。

2.6 校準曲線驗證列線圖模型預測MACEs的吻合度

校準曲線顯示,列線圖模型預測建模集與驗證集1年與2年MACEs的發(fā)生概率與實際發(fā)生率均有較好的吻合度,見圖3。

2.7 決策曲線驗證列線圖模型預測MACEs的凈獲益比

決策曲線顯示,列線圖模型預測建模集與驗證集1年與2年MACEs的凈獲益比均較好,見圖4。

2.8 Kaplan-Meier曲線比較建模集與驗證集不同風險亞組的累積MACEs發(fā)生率

根據(jù)列線圖總分分為高風險組(>80分,n=98例)、中風險組(60～80分,n=121例)和低風險組(<60分,n=103例), Kaplan-Meier生存曲線顯示,建模集與驗證集1年和2年高風險組累積MACEs發(fā)生率均大于中風險組,低風險組最小(P<0.05)。見圖5。

3 討 論

3.1 ACS患者隨訪MACEs的發(fā)生率及相關危險因素

本研究顯示, ACS患者隨訪2年MACEs發(fā)生率約為10%, 不同研究中可能稍有不同,分析與納入患者種族、樣本量、病情特征等不同有關[11]。MACEs組年齡顯著大于無MACEs組, STEMI和既往心肌梗死病史顯著增多,入院CK-MB、cTnI和BNP顯著升高,靶血管直徑狹窄率顯著增加, HRV指標中標準化LF值顯著降低,標準化HF值顯著升高,標準化LF/HF顯著下降(P<0.05)。采用多因素Cox回歸分析顯示,年齡≥65歲、既往心肌梗死病史和標準化LF/HF<1.32是MACEs的獨立危險因素(P<0.05)。目前,仍然沒有公認的心血管危險因素或者成熟的預測模型用于指導臨床評估ACS患者的臨床預后,表明可能存在其他冠狀動脈危險因素尚未被識別。急性冠狀動脈事件全球登記(GRACE)評分被廣泛用于預測住院和6個月全因死亡率和心肌梗死的風險分層工具[12]。但是,對于更長時間的隨訪是否同樣具有預測效力,以及接受標準化治療的ACS患者預后是否同樣有效還未有強有力的循證醫(yī)學證據(jù)支持。GRACE評分未納入動態(tài)心血管健康監(jiān)測工具(即Holter), Holter是一種簡單、無創(chuàng)和動態(tài)監(jiān)測技術,可穿戴數(shù)字監(jiān)控設備能夠便捷、快速獲得多種關于HRV參數(shù),用于個性化風險評估。

通過評估心臟ANS功能是一種有效的MACE風險分層預測方法,提高了辨別能力。此外,沒有CAD病史的個人使用遠程數(shù)字技術進行HRV分析可能有助于改善遠期風險,補充傳統(tǒng)的心血管風險因素[13]。HRV與ACS患者MACE的發(fā)生增加密切相關。內皮損傷是ANS失衡與炎癥之間相互作用的結果,未能維持脂質穩(wěn)態(tài)可能是內皮損傷的結果,導致血管平滑肌細胞活化和巨噬細胞浸潤,這些病理事件加速動脈粥樣硬化斑塊的形成,導致心肌缺血的發(fā)生[14-15]。盡管ANS失衡是MACE發(fā)生的一個有充分證據(jù)的風險因素,但很少有研究評估將HRV與傳統(tǒng)因素結合用于風險分層的綜合評估。新加坡急診科風險分層模型納入了年齡、性別、心率、HRV參數(shù)和12導聯(lián)心電圖變量,以預測急診科胸痛患者30 d的MACE發(fā)生風險,但還需要更大樣本量的外部數(shù)據(jù)進行驗證[16]。因此,迫切需要一種廉價、簡單、無創(chuàng)的篩查工具用于ACS患者MACE的風險評估,尤其是接受標準化治療的患者。

3.2 本研究開發(fā)的列線圖模型及應用潛力

本研究建立了列線圖模型用于預測1年和2年MACEs的發(fā)生風險,經(jīng)ROC曲線顯示,列線圖模型預測1年和2年MACEs的發(fā)生風險有較好的區(qū)分度和準確性。經(jīng)校準曲線顯示,列線圖模型預測1年和2年MACEs的發(fā)生率與實際隨訪的發(fā)生率有較好的吻合度。經(jīng)決策曲線顯示,列線圖模型預測1年和2年MACEs的發(fā)生風險有較好的臨床凈獲益比和取值區(qū)間,經(jīng)多維驗證顯示出較好的應用潛力。此外,本研究結果不僅能夠用于ACS患者MACE風險評估和個體化干預,還有助于設計臨床試驗,檢查個體化臨床決策[17-18]。但本研究存在局限性。首先,樣本量較小,還需要大型前瞻性隊列研究確認模型的預測能力;其次,由于回顧性研究沒有詳細記錄患者信息,如GRACE評分和ACS發(fā)作時間;再次,仍有一些未知的混雜因素可能影響HRV結果;最后,由于技術和方法學的原因, ANS只能在竇性心律患者中使用HRV評估,非竇性心律對ACS患者的影響仍不確定[19]。

綜上所述,針對ACS患者入院早期檢測HRV, 對準確評估介入干預后中長期隨訪MACEs的發(fā)生風險有重要價值,基于年齡、既往心肌梗死病史聯(lián)合標準化LF/HF建立一款列線圖模型對指導臨床實踐、評估預后風險分層具有重要應用潛力。