印小蓉, 胡秀娟, 王淑倩, 崔夢捷, 黃沁儀, 尹楊柳, 張 雅, 孫 艷

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 老年內(nèi)分泌科, 安徽 合肥, 230022)

2型糖尿病(T2DM)是一組以慢性血糖水平增高為特征的代謝疾病,可引起全身多器官的慢性并發(fā)癥。糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥。研究[1]顯示, 2013年中國住院T2DM患者中有51%的患者合并周圍神經(jīng)病變。DPN患者典型癥狀為四肢對稱性麻木、感覺減退和異常,并可伴隨疼痛,且與糖尿病足密切相關(guān)。目前DPN發(fā)病機(jī)制尚未明確,可能與代謝紊亂、氧化應(yīng)激、血管損害、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏和免疫損傷等共同作用有關(guān)[2]。由于其早期癥狀不典型,易造成漏診、誤診,引發(fā)嚴(yán)重后果,因此,早期發(fā)現(xiàn)及防治DPN對于改善T2DM患者生存質(zhì)量至關(guān)重要。血糖變異系數(shù)(CV)是持續(xù)性葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)(CGM)用于評估血糖的常見指標(biāo),能夠簡便、有效地評估血糖波動(dòng)情況。研究[3]結(jié)果提示,CV是糖尿病全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測因素。因此,CV與糖尿病慢性并發(fā)癥的相關(guān)性引起了研究者的廣泛關(guān)注。目前國內(nèi)外對于CV與DPN的相關(guān)性研究較少,本研究旨在觀察T2DM患者臨床資料與動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測數(shù)據(jù)的特征,發(fā)現(xiàn)DPN可能的危險(xiǎn)因素,評估CV對DPN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值,為早期防治DPN提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年5月—2022年2月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院治療的T2DM患者97例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 年齡≥18歲者; ② 符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn),且既往3個(gè)月內(nèi)有穩(wěn)定降糖方案者; ③ 病歷資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 1型糖尿病、糖尿病自身免疫抗體陽性者,如胰島細(xì)胞抗體陽性、胰島素抗體陽性; ② 出現(xiàn)急性并發(fā)癥者,如感染、糖尿病酮癥酸中毒等; ③ 伴有嚴(yán)重心腦血管疾病及肝臟或腎臟功能障礙疾病者; ④ 合并精神疾病者; ⑤ 病歷資料不全或不配合者。

按照中國T2DM防治指南(2020版)[4]對T2DM進(jìn)行診斷。典型的糖尿病癥狀: ① 空腹血糖(空腹至少8 h以上無任何熱量攝入)≥7.0 mmol/L或隨機(jī)血糖或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol/L或糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5%; ② 無糖尿病典型臨床癥狀時(shí)必須復(fù)檢血糖,以確認(rèn)診斷。

DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中國T2DM防治指南(2020版)神經(jīng)病變的診斷標(biāo)準(zhǔn): ① 有明確的糖尿病病史; ② 診斷糖尿病時(shí)或之后出現(xiàn)神經(jīng)病變; ③ 有典型DPN癥狀(遠(yuǎn)端肢體出現(xiàn)麻木、疼痛、感覺異常等)和1項(xiàng)陽性體征(溫度覺、針刺痛覺、壓力覺、震動(dòng)覺、踝反射5項(xiàng)體征檢查有任意1項(xiàng)異常)或有≥2項(xiàng)陽性體征伴或不伴癥狀,臨床診斷為DPN; ④ 有明確糖尿病史,缺乏典型的DPN臨床表現(xiàn),可采用神經(jīng)電生理檢查,當(dāng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度降低時(shí),可確診為DPN。本研究選取符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)或確診為DPN的患者。

1.2 方法

收集患者年齡、性別、病程、血壓等一般資料。患者禁食8～12 h,于清晨空腹抽取靜脈血,采用全自動(dòng)生化分析儀測定相關(guān)生化指標(biāo),包括白細(xì)胞(WBC)、血小板(PLT)、空腹血糖(FBS)、HbA1c、白蛋白、尿酸(UA)、肌酐(Cr)、腎小球?yàn)V過率(GFR)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、纖維蛋白原(FIB), 留取24 h尿,測定尿微量白蛋白與尿肌酐的比值(A/C)。應(yīng)用CGM連續(xù)監(jiān)測患者血糖,并根據(jù)血糖結(jié)果計(jì)算平均血糖值、CV、血糖標(biāo)準(zhǔn)差(SD)、24 h平均血糖波動(dòng)幅度(MAGE)、日間血糖平均絕對差(MODD)及葡萄糖正常目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間 (TIR)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 NDPN組和DPN組臨床資料及生化指標(biāo)的比較

NDPN組(男35例,女14例)與DPN組(男35例,女13例)性別比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.870)。2組年齡、收縮壓、PLT比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組病程、舒張壓、WBC、FBS、HbA1c、白蛋白、UA、Cr、GFR、尿A/C、FIB、TG、TC、LDL-C比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組臨床資料比較

2.2 NDPN組和DPN組CGM相關(guān)指標(biāo)比較

2組SD、MODD、CV、MAGE比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 2組血糖平均值、TIR比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表2。

表2 2組CGM測定相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 DPN影響因素的二元Logistic回歸分析結(jié)果

為了解CGM監(jiān)測的相關(guān)指標(biāo)與DPN發(fā)生的相關(guān)性,以是否患有DPN(NDPN=0, DPN=1)作為因變量,以CGM相關(guān)指標(biāo)中2組有差異的SD、MODD、CV、MAGE作為協(xié)變量,進(jìn)行二元Logistic回歸分析。結(jié)果顯示, CV是DPN的影響因素,見表3。

表3 二元Logistic回歸分析結(jié)果

2.4 ROC曲線分析CV預(yù)測DPN的價(jià)值

為評估CV對DPN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值,本研究采用ROC曲線進(jìn)行分析。ROC曲線的曲線下面積為0.714(95%CI: 0.613～0.814), 截?cái)嘀禐?5.80%, 約登指數(shù)為0.32, 此時(shí)的敏感度為66.70%, 特異度為65.30%, 表明CV對DPN的發(fā)生具有良好的預(yù)測價(jià)值(P<0.001), 見圖1。

3 討 論

DPN是糖尿病的一種常見并發(fā)癥,是糖尿病足發(fā)生的危險(xiǎn)因素,顯著增高了T2DM患者的病死率和致殘率。早期對糖尿病患者進(jìn)行DPN識別,有助于延緩病情進(jìn)展,減少嚴(yán)重并發(fā)癥及惡性事件的發(fā)生。國內(nèi)相關(guān)研究[5]表明,年齡是T2DM并發(fā)DPN的影響因素之一。年齡越大,糖尿病患者并發(fā)DPN的風(fēng)險(xiǎn)越大,其機(jī)制可能與伴隨年齡的增長,糖尿病患者小神經(jīng)纖維及表皮內(nèi)神經(jīng)纖維的神經(jīng)密度逐漸減小有關(guān)[6]。赫廣玉等[7]發(fā)現(xiàn),收縮壓是DPN發(fā)生的危險(xiǎn)因素,收縮壓與DPN的發(fā)生呈正相關(guān),收縮壓每下降10 mmHg, 糖尿病相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)可下降12%。因此,對于老年T2DM患者,積極控制血壓,有助于降低DPN的發(fā)病率。

PLT的活化和聚集與DPN的發(fā)生密切相關(guān)。研究[8]發(fā)現(xiàn),糖尿病患者PLT聚集力增大,存活時(shí)間縮短,機(jī)制可能是高糖能增大血液黏滯度和凝固性,促進(jìn)血小板膜磷脂釋放花生四烯酸,形成血栓烷A2(TXA2), 而TXA2能夠刺激血小板聚集,使得PLT數(shù)量減少。國內(nèi)外研究[7, 9-11]表明,病程、WBC、FIB、尿A/C、脂代謝異常等均與DPN的進(jìn)展密切相關(guān),但本研究2組無顯著差異,可能與本研究樣本量較小,部分糖尿病患者目前正使用調(diào)脂穩(wěn)斑的藥物及相關(guān)并發(fā)癥的治療有關(guān)。高糖和微血管病變是發(fā)生DPN的主要因素。長期高血糖會(huì)增加多元醇代謝途徑,提高晚期糖基化終末產(chǎn)物水平,增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng),導(dǎo)致細(xì)胞因子分泌紊亂,引起T2DM患者神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能異常,最終發(fā)生DPN[12]。通過閱讀大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),慢性波動(dòng)性高血糖較持續(xù)性高血糖患者的DPN發(fā)生率更高[13]。因此,穩(wěn)定的血糖控制和有效的血糖監(jiān)測對于DPN治療至關(guān)重要。

傳統(tǒng)指標(biāo)HbA1c一直是評估血糖控制的“金標(biāo)準(zhǔn)”。CGM是糖尿病患者自我監(jiān)測血糖的重要手段,其監(jiān)測數(shù)據(jù)較HbA1c能更全面反映CV及波動(dòng)情況,且相對于傳統(tǒng)指測血糖更加便捷舒適。研究[14]發(fā)現(xiàn),糖尿病患者規(guī)范合理地應(yīng)用CGM, 有助于降低HbA1c水平,降低血糖波動(dòng)及低血糖風(fēng)險(xiǎn)。目前, CGM用于評估血糖波動(dòng)的指標(biāo)主要有平均血糖值、CV、SD、MAGE、MODD、TIR等。本研究結(jié)果顯示, DPN組SD、CV、MAGE、MODD均高于NDPN組,提示T2DM患者血糖波動(dòng)幅度越大,越容易導(dǎo)致DPN的發(fā)生。其中CV可作為預(yù)測DPN的潛在指標(biāo)。CV主要反映患者血糖的離散程度, CV越高,表示血糖波動(dòng)越大。RODBARD D[15]研究發(fā)現(xiàn), CV不依賴于平均葡萄糖水平和HbA1c, 相對較恒定,可能是用于表征血糖波動(dòng)的最佳參數(shù)?！禩IR國際共識》推薦將CV作為反映血糖波動(dòng)的主要指標(biāo),并以CV=36%作為區(qū)分穩(wěn)定性血糖和不穩(wěn)定性血糖的切點(diǎn)[16]。研究者發(fā)現(xiàn), CV與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)性。孫磊[17]研究表明, CV與糖尿病患者視網(wǎng)膜病變發(fā)生有一定相關(guān)性。SLIEKER R C等[18]發(fā)現(xiàn), CV與糖尿病大血管病變和糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān),可能增大發(fā)生微血管并發(fā)癥的額外風(fēng)險(xiǎn)。還有研究[19-20]提示, CV與腎移植、膿毒癥等多種疾病相關(guān),提示其對于非糖尿病患者預(yù)后也有一定參考價(jià)值。查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn), CV和DPN的相關(guān)研究較少。本研究發(fā)現(xiàn), CV升高是DPN發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素, CV對于DPN的發(fā)生具有較好的預(yù)測價(jià)值。

CV運(yùn)用了數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)方法計(jì)算變量的波動(dòng)幅度,因此,研究者對于CV在其他血糖指標(biāo)上的應(yīng)用進(jìn)行了更多的探索。SU J B等[21]研究表明,較高水平的CV-HbA1c與較高的神經(jīng)病變風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。一項(xiàng)前瞻性研究[22]也表明, HbA1c、FBS和2 hPP的變異性與DPN發(fā)生有一定相關(guān)性,并提出了CV-FBS、CV-2 hPP、CV-HbA1c可作為DPN發(fā)生的潛在危險(xiǎn)因素,這些結(jié)果也為以后的研究方向提供了新的思路。本研究還有一些局限性和不足之處: ①總體樣本量較小,今后將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量; ②未評估DPN的嚴(yán)重程度及分析CV與DPN嚴(yán)重程度的關(guān)系。

綜上所述, CV作為血糖波動(dòng)的簡易參數(shù),可能是DPN發(fā)生的潛在預(yù)測指標(biāo)。對于病程長、合并有高血壓或血糖波動(dòng)大的T2DM患者,臨床醫(yī)者應(yīng)對其盡早進(jìn)行DPN篩查,做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療,在血糖達(dá)標(biāo)的同時(shí)減少血糖波動(dòng),以降低DPN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),改善患者預(yù)后。