朱世春, 唐汝澤

(1. 揚州大學(xué)附屬醫(yī)院 小兒外科, 江蘇 揚州, 225000; 2. 蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 普外科, 江蘇 蘇州, 215000)

神經(jīng)母細(xì)胞瘤(NB)是兒童最常見的顱外實體腫瘤,占所有兒童新發(fā)腫瘤的8%～10%, 致死例數(shù)占兒童腫瘤死亡人數(shù)的15%[1]。NB起源于胚胎的交感神經(jīng)節(jié)或腎上腺髓質(zhì),好發(fā)于腎上腺以及頸、胸、腹部、盆腔的交感腎上腺軸部位,最顯著的特征是腫瘤的高度異質(zhì)性[2]。NB既可表現(xiàn)為自發(fā)消退并向良性轉(zhuǎn)化的局部腫瘤,也可表現(xiàn)為對強(qiáng)化治療耐藥并具有侵襲性的高度惡性腫瘤,大多數(shù)需要積極治療干預(yù)。即使采用包括手術(shù)、化療、放射治療(簡稱放療)、骨髓移植和免疫治療在內(nèi)的綜合干預(yù)措施,高危NB患兒的總體預(yù)后仍不理想。國內(nèi)研究[3]報道,目前高危NB患兒的5年生存率仍低于50%。術(shù)后殘留腫瘤床的局部復(fù)發(fā)是NB患兒預(yù)后不良的重要原因[4]。雖然放療能夠有效抑制腫瘤的局部復(fù)發(fā)[5], 但大劑量放療有多種副作用,會影響NB患兒的預(yù)后。相關(guān)研究[6]認(rèn)為,放療對降低NB復(fù)發(fā)率和提升NB患者生存率的影響仍不確定,尚需進(jìn)一步研究。本研究收集100例高危NB患兒的臨床資料進(jìn)行分析,旨在探討放療對高危NB患兒預(yù)后的影響,為高危NB的臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年1月—2022年12月蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院普外科收治的100例高危NB患兒的臨床資料,包括年齡、性別、腫瘤原發(fā)部位、血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、MYCN基因擴(kuò)增情況, 24 h尿香草扁桃酸(VMA)水平、是否接受放療、腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況等。100例NB患兒均經(jīng)病理組織學(xué)或骨髓細(xì)胞學(xué)檢查確診,并根據(jù)年齡、MYCN擴(kuò)增情況、腫瘤分期和病理類型判定為高?；純骸Ｅ懦龢?biāo)準(zhǔn): ① 合并心、肺、肝、腎等重要臟器功能明顯受損者; ② 合并難以控制的全身感染或膿毒血癥者; ③ 合并嚴(yán)重貧血、消瘦或處于惡病質(zhì)狀態(tài)的終末期患者; ④ 不接受隨訪或短期內(nèi)失訪者。本研究經(jīng)過蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn),所有患兒家屬均簽署知情同意書。

100例NB患兒中,男56例,女44例; 年齡3～66個月,平均(23.20±19.96)個月,年齡<18個月者40例, ≥18個月者60例; 腫瘤原發(fā)于腎上腺及腹膜后66例,其他部位(縱隔、頸部及多體腔累及)34例; NB遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移56例,其中骨轉(zhuǎn)移16例、骨髓轉(zhuǎn)移24例、肝臟轉(zhuǎn)移8例、顱腦轉(zhuǎn)移8例;MYCN基因擴(kuò)增40例,無MYCN基因擴(kuò)增60例; 24 h尿VMA<13.6 mg者54例, ≥13.6 mg者46例; 血清NSE<100μg/L者52例, ≥100 μg/L者48例。根據(jù)是否接受放療,將100例患兒分為放療組58例和未放療組42例。

1.2 治療方案

高危NB的治療方案一般分為誘導(dǎo)期方案(化療和手術(shù))、鞏固期方案(自體外周血造血干細(xì)胞移植及放療)和維持治療期方案(免疫治療聯(lián)合13-順式維甲酸治療)?；煼桨? 根據(jù)《兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤診療專家共識CCCG-NB-2021方案》[7]中的原則制訂。放療適應(yīng)證: 年齡≥18個月的高危NB患兒,若全身情況能夠耐受放療,均需接受放療; 年齡<18個月的高危NB患兒,若腫瘤原發(fā)灶短期內(nèi)增大而影響重要臟器功能或轉(zhuǎn)移灶引起明顯癥狀,例如眼眶部位腫瘤壓迫造成視力受損、骨轉(zhuǎn)移引起肢體劇烈疼痛等[8], 也應(yīng)接受放療。放療靶區(qū): 原發(fā)部位術(shù)后的殘留腫瘤床、區(qū)域淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶。一般情況下,放療劑量為21.6 Gy, 分14次(2次/d)或12次(1次/d)完成; 對于NB腫瘤殘留者,局部放療劑量可增加為30～36 Gy。對于復(fù)發(fā)患兒,根據(jù)具體情況實施個體化挽救性治療。

1.3 臨床分期和危險度分級

參照國際神經(jīng)母細(xì)胞瘤分期系統(tǒng)(INSS),腫瘤分期分為Ⅰ期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲ期、Ⅳ期和Ⅳs期[9]。根據(jù)年齡、MYCN基因擴(kuò)增情況、腫瘤分期和病理類型,危險度分為高危、中危、低危。本研究中, 100例NB患兒的腫瘤分期為Ⅲ～Ⅳ期,危險度分級為高危。

1.4 隨訪

隨訪截至2022年12月或患兒死亡、失訪,終點事件為復(fù)發(fā)或死亡,最長隨訪時間30個月。隨訪方式為門診復(fù)診、微信隨訪或電話隨訪,隨訪內(nèi)容包括是否腫瘤復(fù)發(fā)、是否死亡、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、相關(guān)實驗室檢查及影像學(xué)檢查結(jié)果。

1.5 療效評估

無復(fù)發(fā)生存期指確診至腫瘤復(fù)發(fā)的時間,總生存期指確診至全因死亡的時間。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

無復(fù)發(fā)生存率和總生存率按照確診至復(fù)發(fā)或死亡的時間計算,或按照確診至末次隨訪的時間計算。采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,樣本量n≥40時,T≥5使用卡方檢驗,任意單元格中T>1～<5時,使用連續(xù)校正卡方檢驗。使用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析,生存率比較采用Log-rank檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 NB患兒腫瘤復(fù)發(fā)的單因素分析

100例NB患兒中,復(fù)發(fā)34例,未復(fù)發(fā)66例。單因素分析結(jié)果顯示,年齡、腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、放療是NB患兒腫瘤復(fù)發(fā)的影響因素(P<0.05), 見表1。

表1 NB患兒腫瘤復(fù)發(fā)的單因素分析[n(%)]

2.2 NB患兒生存情況的單因素分析

100例NB患兒中,生存74例,死亡26例。單因素分析結(jié)果顯示,年齡、腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、MYCN基因擴(kuò)增是NB患兒生存情況的影響因素(P<0.05), 見表2。

表2 NB患兒生存情況的單因素分析[n(%)]

2.3 放療組與未放療組NB患兒無復(fù)發(fā)生存率比較

隨訪記錄放療組與未放療組NB患兒的無復(fù)發(fā)生存期,放療組隨訪時間為7.36～24.73個月,未放療組隨訪時間為6.33～22.60個月。隨訪期間,放療組12例患兒復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率為20.69%(12/58), 平均復(fù)發(fā)時間為19.61個月; 未放療組22例患兒復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率為52.38%(22/42), 平均復(fù)發(fā)時間為15.24個月。Kaplan-Meier法生存分析結(jié)果顯示, 2組患兒無復(fù)發(fā)生存率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 表明放療可顯著提升NB患兒無復(fù)發(fā)生存率,見圖1。

2.4 放療組與未放療組NB總生存率的比較

隨訪記錄放療組與未放療組NB患兒的總生存期,放療組隨訪時間為9.26～29.77個月,未放療組隨訪時間為6.70～25.68個月。隨訪期間,放療組、未放療組分別死亡12、14例,平均總生存時間分別為25.19、20.89個月,總生存率分別為79.31%(46/58)、66.67%(28/42)。Log-rank檢驗結(jié)果顯示,2組患兒總生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 表明放療并不能顯著提升NB患兒的總生存率,見圖2。

3 討 論

NB是一種嚴(yán)重威脅兒童健康的常見惡性腫瘤,在中國的發(fā)病率為3/1 000 000～55/1 000 000[10]。NB起病隱匿,多數(shù)原發(fā)于腎上腺及腹膜后,大部分患兒確診時已屬高危NB, 容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,預(yù)后較差。NB患兒的腫瘤復(fù)發(fā)率和生存率可能與多種因素相關(guān)。本研究結(jié)果顯示,年齡、腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均為NB復(fù)發(fā)和生存的影響因素(P<0.05)。劉濤等[11]研究發(fā)現(xiàn),伴有骨轉(zhuǎn)移和顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的高危NB患兒預(yù)后較差,其中顱內(nèi)轉(zhuǎn)移是預(yù)后的獨立危險因素,但骨髓轉(zhuǎn)移對高危NB預(yù)后的影響不明顯。本研究中,由于不同部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病例數(shù)較少,未分別進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。MYCN基因擴(kuò)增可促進(jìn)腫瘤血管形成和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,與NB的不良預(yù)后密切相關(guān)[12]。本研究單因素分析結(jié)果證實,MYCN基因擴(kuò)增是NB患兒生存率的危險因素。VMA、NSE在NB的早期診斷和預(yù)后判斷方面具有一定價值,尤其是NSE>100 ng/mL者預(yù)后不佳[13]。但本研究單因素分析結(jié)果顯示, VMA、NSE水平升高對NB患兒的腫瘤復(fù)發(fā)率和生存率均無顯著影響,考慮與樣本量不足以及部分患兒隨訪時間較短有關(guān)[14]。

雖然無事件生存率(EFS)已被認(rèn)為是評估腫瘤預(yù)后的重要指標(biāo)之一,但仍存在一定局限性。臨床事件的概念相對模糊,不僅包括疾病的復(fù)發(fā)和進(jìn)展,還包括疾病造成的死亡、治療帶來的副作用和其他意外情況。此外,導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展、復(fù)發(fā)和患者死亡的機(jī)制可能不同,一些已知的預(yù)后因素(年齡、INSS分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、MYCN基因擴(kuò)增等)可能難以準(zhǔn)確預(yù)測NB患兒的腫瘤復(fù)發(fā)和生存情況。鑒于此,本研究回顧性分析基于無復(fù)發(fā)生存率的預(yù)后因素,并深入了解放療對NB無復(fù)發(fā)生存率的影響。國內(nèi)研究[3]報道,經(jīng)綜合治療后高危NB患兒的長期生存率仍低于50%, 與國外研究[15]報道的生存率74%相比仍有差距。因誘導(dǎo)化療效果欠佳或腫瘤被血管包繞,高危NB常無法通過手術(shù)完整切除。周珺珺等[16]研究顯示,對術(shù)后殘留腫瘤床輔以局部放療干預(yù), NB患者的局部控制率和長期生存率相較于完整切除患者并無顯著差異,推測放療對局部控制率和長期生存率的提升有顯著作用。本研究中,放療組與未放療組的無復(fù)發(fā)生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 表明放療可顯著提升患兒的無瘤生存時間。

目前,傳統(tǒng)放療方法仍有較多副作用,例如高強(qiáng)度放療可導(dǎo)致患兒發(fā)育異常、血管纖維化、甲狀腺功能減退等[17], 尤其是大劑量化療后再進(jìn)行全身放療,將可能誘發(fā)第2處原發(fā)腫瘤。因此,放療能否提升NB患兒的長期生存率仍未明確[6]。本研究中,放療組與未放療組NB患兒的總生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義,與單因素分析中放療因素對NB生存率的影響結(jié)果相一致,提示傳統(tǒng)放療難以提升NB患兒的長期生存率。近年來,調(diào)強(qiáng)適形放療、三維適形放療等精準(zhǔn)放療技術(shù)被逐漸應(yīng)用于臨床,其能夠增強(qiáng)放療效果并減輕放療副作用,或許在改善NB患兒總體生存率方面具有一定意義[18]。

綜上所述,年齡、腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、放療是NB復(fù)發(fā)的影響因素,年齡、腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、MYCN基因擴(kuò)增是NB患兒生存情況的影響因素。高危NB患兒的治療目標(biāo)是降低腫瘤復(fù)發(fā)率、提升長期生存率和改善生存質(zhì)量。傳統(tǒng)放療方法能顯著提升高危NB患兒的無復(fù)發(fā)生存率,但不能顯著提升總生存率。未來研究者可針對高危NB患兒的預(yù)后進(jìn)一步開展大樣本量前瞻性隨機(jī)對照研究,從而為NB的精準(zhǔn)治療提供參考依據(jù)。