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(博瑞生物醫(yī)藥(蘇州)股份有限公司,江蘇 蘇州 215127)

隨著高通量篩選方法在藥物研發(fā)中的應用,涌現(xiàn)了很多相對分子質量較大、結構復雜的化合物。目前處于研發(fā)階段的藥物,難溶藥物的比例高達90%。難溶性藥物由于溶解性和溶出度較低,限制了其在體內的吸收分布,進而影響藥物發(fā)揮藥效。為了克服藥物水溶性差的問題,人們已經開發(fā)了多種增溶技術來提高體內生物利用度,這些技術包括微粉化、納米晶化、成鹽、環(huán)糊精包合、共結晶、膠束增溶、固體分散體、脂質體、納米顆粒包封等[1]。其中,固體分散體技術(SDs)是目前發(fā)展良好且應用較為廣泛的藥物增溶技術。

固體分散體(SDs)是一種或多種活性成分在惰性載體中以固體狀態(tài)分散的混合物,通過熔融法、溶劑法、溶劑熔融法或其他方法進行制備。根據(jù)Noyes-Whitney方程,藥物在溶液中的溶解速率取決于溶解界面與溶液的濃度差。對于水溶性差的藥物,界面上的溶解速率與藥物粒徑直接相關,原料粒徑在100 nm以上尤為明顯[2]。SDs通過將藥物分散在大量的載體輔料中,最大限度地降低藥物粒徑,增加吸收面積,進而提高藥物的生物利用度。藥物在SDs中的高能量或亞穩(wěn)態(tài)使其傾向于溶解在介質中,提高溶解度。除了提高藥物溶解,SDs還可以通過影響上皮吸收來改善難溶性藥物的胃腸道吸收。目前,SDs技術發(fā)展迅速,適用于那些粘度低、吸濕性小、玻璃化轉變溫度高的藥物,SDs既可以作為藥物中間體用于制備各種劑型,如片劑、膠囊和顆粒,也可以作為最終的藥物產品,如流化床一步制粒生產的顆粒。截至目前,已有超過35個藥物制劑品種先后獲得FDA批準上市,上市產品劑型多為片劑、膠囊劑等口服劑型,便于患者服用,在抗腫瘤與免疫抑制領域、心血管領域、抗感染領域發(fā)揮著重要的治療作用。

1 固體分散體載體輔料

載體輔料在SDs的制備、藥物溶解吸收、SDs穩(wěn)定性等方面起著重要作用。表1概述了用于作為SDs載體的藥用輔料。

表1 固體分散體載體材料概述

SDs的載體輔料一般分為低分子量載體、聚合物載體和表面活性劑載體。這些載體都具有高水溶性或親水性的性質。在SDs的早期發(fā)展中,采用了糖類、醇類和有機酸等低分子量載體。這些載體材料對所用的藥物和溶劑要求都很高。此外,這些載體生產的SDs易老化,產品的穩(wěn)定較差,不適用于大規(guī)模商業(yè)化使用。

與低分子量載體相比,聚合物載體具有更大的相對分子質量,可以提供更高的分散性和更強的藥物再結晶抑制作用。目前廣泛應用于SDs制備的載體有PEG、PVP和羥丙基甲基纖維素(HPMC)等。然而,大分子本身的高粘度、可塑性和吸濕性給商業(yè)化生產帶來了問題,影響了它們在SDs中的應用。高分子載體(表面活性劑除外)對滲透性差的藥物沒有足夠的促進吸收作用,只能保證必要的分散性。為了改善聚合物載體的性能,人們開發(fā)了用于SDs的共聚物和功能化聚合物(如聚乙二醇化聚合物)。這些新型載體輔料具有優(yōu)異的兩親性、可塑性、增溶性及促吸收特性。

PVP/VA共聚物具有良好的柔韌性、生物黏附性和兩親性,在SDs中作為載體賦形劑被廣泛使用。與PVP相比,PVP/VA的吸濕性較低,但生物黏附性較高,易于加工,且促進吸收能力較好。這些優(yōu)點使其更適合制備用于口服給藥的SDs。Soluplus?是一種新型的兩親性非離子型高分子材料聚乙烯己內酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物,可與許多藥物形成固溶體,已被廣泛研究用于制備SDs[3]。作為一種創(chuàng)新型輔料,Soluplus?為低溶解性藥物提供了一種新的增溶及提高生物利用度的選擇。由于其流動性好和擠出性能優(yōu)異,Soluplus?在熱熔擠壓過程中形成固溶體時表現(xiàn)出優(yōu)異的性能。由此產生的SDs顯著增加了難溶性藥物的溶解度,提高了體內生物利用度。

2 固體分散體制備工藝

固體分散體制備技術歷經60年的發(fā)展,有了長足的進步,目前常用的制備工藝包括熔融法、溶劑蒸發(fā)法、溶劑-熔融法、噴霧干燥法、熱熔擠出法、超臨界流體加工法等。

2.1 熔融法

熔融法是將載體與藥物混合后進行加熱,待藥物和載體完全熔融后攪拌均勻,再將熔融物冷卻形成固體分散體的方法。熔融法是一種直接且無溶劑的工藝,適用于熱穩(wěn)定型藥物。但是,該技術存在高溫操作、后期加工(如產品粉碎)困難等缺點,限制了其生產放大。盡管如此,如果候選藥物耐熱性良好,熔融法仍可被視為一種方便的制備工藝,用于初步考察固體分散效果。唐婷等[4]以泊洛沙姆188作為載體,采用熔融法制備了燈盞花素固體分散體,當n(API)∶n(泊洛沙姆188)=1∶5時,45 min累積溶出高達87%,顯著提高了燈盞花素在體外的溶解度及溶出度。Alhayali等[5]采用熔融法制備依折麥布/PVP/泊洛沙姆SDs,得到的SDs比噴霧干燥產生的SDs溶解性更高。

2.2 溶劑蒸發(fā)法

溶劑蒸發(fā)法是將藥物與載體材料于有機溶劑中進行溶解,然后進行旋轉蒸發(fā)去除有機溶劑,即得藥物與載體材料的共沉淀固體混合物。溶劑蒸發(fā)法適用于不耐熱的原料藥。該方法要求藥物和所選載體賦形劑能夠完全溶解在溶劑中,從而形成非晶態(tài)分散體或固溶體。溶劑蒸發(fā)法面臨的主要問題是工藝費時及溶劑殘留。乙醇是生產SDs的常用溶劑,但是,在某些情況下,為了提高原料的溶解度,還要采用其他有害溶劑。如果有機溶劑除去不徹底,對人體會有一定的危害。利用該技術,Dos Santos等人[6]利用PEG 6000和PVP K30作為親水聚合物開發(fā)了β-lapachone的SDs,并評估了在水介質中的溶解速率。姜紅等[7]采用溶劑蒸發(fā)法制備了姜黃提取物固體分散體,將姜黃提取物與二氧化硅1∶8的物質的量比例混合均勻并溶在適量無水乙醇中,50 ℃條件下旋轉蒸去溶劑,再真空干燥并粉碎過篩,姜黃提取物以無定形分散在載體材料中,體外溶出速度顯著加快。

2.3 溶劑熔融法

溶劑熔融法是對熔融法和溶劑蒸發(fā)法的改進。在此過程中,先將API溶解在少量溶劑中,再加入到熔融載體賦形劑中。所使用的溶劑可以通過與熱載體接觸后的瞬間蒸發(fā)或通過旋轉蒸發(fā)儀去除。該技術克服了高溫和使用溶劑體積較大的缺點,適用于中等耐熱性的原料藥。Chen等人[8]通過熔融法、溶劑蒸發(fā)法、溶劑熔融法制備了含有多西他賽的SDs,結果表明,溶劑熔融法制備的SDs溶出度高于熔解法制備的SDs。

2.4 噴霧干燥法

噴霧干燥法可視為對溶劑法的改進,噴霧器將料液霧化后,在熱風流中干燥,溶劑迅速蒸發(fā),同時形成SDs。噴霧干燥由于不存在高溫加熱過程,避免了對熱敏感的藥物破壞,可以顯著提高某些熱敏感藥物的溶出速率。陳曉敏等[9]通過噴霧干燥技術以PVP K30為載體制備田薊苷固體分散體,溶解度提高了13.03倍,4 h時累積溶出度達95.4%,大鼠體內藥代動力學數(shù)據(jù)顯示,口服吸收相對生物利用度提高了2.16倍,表明噴霧技術制備固體分散體可顯著提高藥物的溶解度,促進藥物在體內的吸收。張守德等人[10]以無定形聚合物Eudragit Ⅱ為載體材料,按穿心蓮內酯-載體質量比為1∶3,采用噴霧干燥法制備了穿心蓮內酯固體分散體,結果顯示該SDs比表面積大,水分子更容易透過孔徑滲入到SDs中,有效加快穿心蓮內酯的溶出速率。

2.5 熱熔擠出技術

熱熔擠出法(HME)是一種通過施加熱量和壓力,將藥物/載體混合物同時熔化、均質,然后用雙螺桿擠出機擠出,于20世紀80年代被引入制藥領域用于SDs生產制造,具有工藝操作簡單、連續(xù)化、較高的生產效率和可以在線監(jiān)測等優(yōu)點。熱熔擠壓的突出優(yōu)勢在于樣品經歷高溫時間短,約為1～2 min,這確保了一些熱不穩(wěn)定的原料藥可用該方法進行生產。何文濤等[11]以尤特奇E100作為藥物載體,利用熱熔擠出技術制備黃連提取物固體分散體,結果顯示熱熔擠出法制備的SDs可以較好掩蓋黃連原有的苦味,且不影響黃連提取物在胃腸道的釋放行為。李其彬等[12]采用雙螺桿擠出機通過熱熔擠出法,分別以PVP/VA64、EC 7CP、Eudragit L100-55為載體,制得載藥量為33%,50%和20%的卡馬西平速釋、緩釋和腸溶釋藥單元,結果表明與市售制劑Carbatrol 對比,3種釋藥單元的相似因子f2分別是55,56和62,自制組合膠囊制劑與市售制劑的f2為68。

2.6 超臨界流體技術

超臨界流體技術(SFT)是近幾年在固體分散體制備中逐步興起的一項新技術。該技術常使用CO2作為流體,依靠良好的惰性氣體性質及臨界溫度控制,避免對藥物的破壞,適用于濕熱敏感的藥物。超臨界流體技術制備固體分散體時,不需有機溶劑,減少了環(huán)境污染,同時該技術直接形成細微顆粒,生產時間縮短,生產效率明顯提升。陳震等[13]為改善卡維地洛的溶出度,提高藥物的生物利用度,采用超臨界CO2抗溶劑技術制備卡維地洛-PVP K30 固體分散體。結果顯示,卡維地洛與PVP K30質量比1∶2;結晶溫度45 ℃;結晶壓力11 MPa;溶液體積流量0.9 mL/min。該法制得的樣品60 min累積溶出度達99.10%,顯著高于原料藥的29.47%,可顯著改善卡維地洛的溶出特性。

3 展望

固體分散體技術制備工藝簡單,可制成多種口服劑型,如片劑、膠囊劑等,患者服用便捷,順應性好。但固體分散體技術也存在一些弊端,例如固體分散體熱力學性質不穩(wěn)定,藥物以無定形形式存在于載體中,在穩(wěn)定性放置過程中藥物會出現(xiàn)重結晶現(xiàn)象導致溶解度降低,進而影響藥物在體內的吸收。因此,如何提高生產工藝的穩(wěn)健性、避免產品在生產和穩(wěn)定性過程中發(fā)生重結晶是目前固體分散體制劑研發(fā)面臨的主要問題。探尋固體分散體的老化機理、提高產品的穩(wěn)定性將成為該領域未來的研究重點。相信伴隨生產工藝技術的不斷改進,載體材料研究的不斷深入,固體分散體技術也將趨于完善,未來將會有越來越多的固體分散體制劑得以上市來造?；颊摺?/p>