苗田雨 王寧寧 努爾比亞·克其克 李晶晶 帕麗達(dá)·買買提

關(guān)節(jié)纖維化是由于過度的炎性反應(yīng)引起的關(guān)節(jié)病理性硬化,其伴隨的膝關(guān)節(jié)疼痛和活動(dòng)范圍受限(ROM)嚴(yán)重阻礙術(shù)后康復(fù)、臨床結(jié)果和基本日常生活活動(dòng)(ADL)[1-3]。關(guān)節(jié)纖維化可能繼發(fā)于損傷、手術(shù)創(chuàng)傷、關(guān)節(jié)炎或感染,也可能是由于特殊原因引起的,對(duì)患者造成了嚴(yán)重的限制[4]。因此,了解膝關(guān)節(jié)纖維化的病理生理,采取及時(shí)而有效的治療技術(shù),對(duì)提高患者的生存質(zhì)量及改善功能尤其重要。然而,目前關(guān)節(jié)纖維化的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,迫切需要提高我們對(duì)關(guān)節(jié)纖維化病理生理學(xué)、治療進(jìn)展及預(yù)后的理解。本綜述的目的是研究膝關(guān)節(jié)纖維化的病理生理學(xué),描述當(dāng)前臨床的治療策略,并探索關(guān)節(jié)纖維化的預(yù)后及未來方向。

1 流行病學(xué)

隨著經(jīng)濟(jì)的提升和生活水平的不斷提高,骨關(guān)節(jié)疾病的發(fā)病率逐漸上升,手術(shù)治療為骨關(guān)節(jié)疾病的重要治療方法,膝關(guān)節(jié)纖維化為常見的術(shù)后并發(fā)癥,其在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的發(fā)病率高達(dá)10%[5]。膝關(guān)節(jié)纖維化是骨科中發(fā)病率較高、治療難度較大的關(guān)節(jié)疾病,常見于關(guān)節(jié)感染、關(guān)節(jié)周圍骨折后固定、關(guān)節(jié)周圍開放性創(chuàng)傷、關(guān)節(jié)前后交叉韌帶損傷術(shù)后等,雖然關(guān)節(jié)纖維化可能發(fā)生在大多數(shù)關(guān)節(jié),但在交叉韌帶重建手術(shù)、全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(TKA)或關(guān)節(jié)周圍骨折的接骨術(shù)后的外科矯形手術(shù)中,膝蓋是最常見的部位[6-8]。術(shù)后出現(xiàn)慢性疼痛和腫脹、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限等癥狀多數(shù)與關(guān)節(jié)纖維化相關(guān)[1]。

2 病理生理學(xué)

目前,普遍認(rèn)為關(guān)節(jié)纖維化是由免疫失調(diào)引起,大多數(shù)炎癥疾病參與這種失調(diào),機(jī)體損傷產(chǎn)生炎癥反應(yīng),誘導(dǎo)了促炎因子和轉(zhuǎn)化生長因子的產(chǎn)生,使巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞增加,促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖,成纖維細(xì)胞是疏松結(jié)締組織中主要的、最豐富的細(xì)胞成分[1],由間充質(zhì)細(xì)胞分化而來,通過產(chǎn)生和維持細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的結(jié)構(gòu)蛋白、粘附蛋白和基質(zhì)蛋白,在組織發(fā)育、結(jié)構(gòu)和局部細(xì)胞分化中起著重要作用[1, 9]。成纖維細(xì)胞的增殖和ECM蛋白的過度沉積導(dǎo)致纖維瘢痕組織的形成[1,9],這種良性結(jié)締組織增生是導(dǎo)致患者嚴(yán)重殘疾的原因。在組織損傷的情況下,成纖維細(xì)胞呈現(xiàn)不同程度的變性、壞死和缺損,需要通過細(xì)胞間質(zhì)的形成進(jìn)行組織修復(fù),在此過程中成纖維細(xì)胞的作用十分重要,研究表明,成纖維細(xì)胞與多種炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生反應(yīng),包括轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)β1、白介素(IL)-1β、白介素-6、白介素-13、前列腺素等[10-12]。這些信號(hào)誘導(dǎo)原肌成纖維細(xì)胞發(fā)生肌纖維母細(xì)胞分化,促進(jìn)損傷部位收縮和ECM蛋白生成的上調(diào)[9, 10, 13]。ECM也會(huì)釋放相關(guān)物質(zhì),例如層粘連蛋白、纖維連接蛋白等[14]。侯靖釗等[15]的研究中,通過制備膝關(guān)節(jié)纖維化的兔模型,觀察術(shù)區(qū)組織的纖維化情況,得出了層粘連蛋白可以抑制成纖維細(xì)胞凋亡,促進(jìn)膝關(guān)節(jié)纖維化進(jìn)展的結(jié)論。同時(shí),關(guān)節(jié)纖維化后,關(guān)節(jié)組織中波形蛋白(vimentin)表達(dá)升高,使關(guān)節(jié)組織彈性下降,TGF-β是纖維化的主要參與物,主要有三種亞型,分別為TGF-β1 、TGF-β2 、TGF-β3。在纖維化早期,組織通過大量釋放TGF-β1,與多種細(xì)胞相互作用,形成復(fù)雜的纖維化網(wǎng)絡(luò),已被確定為纖維化的主要驅(qū)動(dòng)因素[4, 16, 17]。TGF-β1由巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生,通過自分泌、旁分泌調(diào)控細(xì)胞生長,是最主要的致纖維化因子之一[18],其可以誘導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞的分化以及細(xì)胞外基質(zhì)的合成,導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)中Ⅰ型膠原纖維和Ⅲ型膠原纖維的分泌增加,從而關(guān)節(jié)纖維化加重。

3 治療方法

目前,膝關(guān)節(jié)纖維化的治療重點(diǎn)在于改善膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度。治療手段主要包括:①藥物干預(yù);②物理干預(yù);③外科干預(yù)。研究表明,關(guān)節(jié)鏡下關(guān)節(jié)松解術(shù)是目前膝關(guān)節(jié)纖維化最常用的治療方法[6]。

3.1 藥物干預(yù) 眾多藥物被證明治療關(guān)節(jié)纖維化有效。關(guān)節(jié)纖維化兔模型中,肉毒桿菌毒素用于防止前交叉韌帶橫斷造成的創(chuàng)傷后關(guān)節(jié)纖維變性[19],已經(jīng)證明可以減少全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后關(guān)節(jié)纖維變性患者的屈曲攣縮[20]。減少炎癥和控制疼痛的多模式方法可改善關(guān)節(jié)纖維化和提高關(guān)節(jié)活動(dòng)度。白三烯受體拮抗劑可通過抑制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)減少創(chuàng)傷后關(guān)節(jié)纖維化[21, 22]。非甾體抗炎藥通過抑制環(huán)氧化酶(COX)-1和COX-2有效減少前列腺素的合成,增加損傷組織中的痛覺感受器的興奮性,降低炎性因子水平。阿那白滯素是一種IL-1拮抗劑,可改善關(guān)節(jié)纖維化患者的活動(dòng)范圍[2]。富馬酸酮替芬是一種抗組胺藥,通過抑制鈣依賴性肥大細(xì)胞脫顆粒并阻斷組胺,減少創(chuàng)傷后關(guān)節(jié)攣縮中的肌成纖維細(xì)胞和肥大細(xì)胞,同時(shí)改善運(yùn)動(dòng)范圍[23]。肩峰下注射溶組織梭菌膠原酶會(huì)使膠原沉積溶解,可有效治療關(guān)節(jié)粘連,也可用于治療掌筋膜攣縮癥中的纖維化[24, 25]。細(xì)菌膠原酶是一種非特異性的膠原酶溶解酶,具有降解膠原蛋白的能力,在人體關(guān)節(jié)內(nèi)應(yīng)用膠原酶僅一次注射即可導(dǎo)致軟骨破壞。在固定引起關(guān)節(jié)纖維化大鼠模型中,關(guān)節(jié)內(nèi)膠原酶給藥改善了運(yùn)動(dòng)范圍并增加了Ⅲ型膠原的含量[26]。此外,TGF-β抗體、TNF-α抗體、促炎因子抗體等生物制劑,通過阻斷細(xì)胞因子與肌成纖維細(xì)胞的反饋通路,減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積,從而改善關(guān)節(jié)纖維化。

3.2 物理干預(yù)

3.2.1 動(dòng)態(tài)和靜態(tài)漸進(jìn)夾板:關(guān)節(jié)攣縮是目前常見的慢性骨關(guān)節(jié)疾病,關(guān)節(jié)攣縮一旦形成,常常會(huì)引起一系列的病變,其中關(guān)節(jié)纖維化在關(guān)節(jié)攣縮的病理學(xué)中起到重要作用,動(dòng)態(tài)和靜態(tài)漸進(jìn)式夾板已被證明可改善軟組織攣縮的活動(dòng)范圍,這些攣縮導(dǎo)致肘關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)屈曲或伸展的輕度或中度喪失[27-30]。對(duì)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者進(jìn)行1～4個(gè)月的靜態(tài)夾板結(jié)果顯示,患者關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍平均增加25°,膝關(guān)節(jié)屈曲平均增加19°[31]。在一項(xiàng)對(duì)232例關(guān)節(jié)僵硬患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)和靜態(tài)漸進(jìn)夾板治療的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中,得出動(dòng)態(tài)和靜態(tài)漸進(jìn)夾板對(duì)恢復(fù)關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng),改善關(guān)節(jié)活動(dòng)度具有良好的效果的結(jié)論[32]。

3.2.2 物理療法:目標(biāo)是緩解疼痛、減輕水腫以及控制炎癥,被用作關(guān)節(jié)纖維性變的一線治療,并可與夾板結(jié)合使用[8, 33, 34]。被動(dòng)活動(dòng)和包膜拉伸是兩種最常用的治療方式,關(guān)節(jié)活動(dòng)可有效防止關(guān)節(jié)粘連,緩解關(guān)節(jié)纖維化[35],應(yīng)盡可能促進(jìn)患者早期運(yùn)動(dòng)。

3.2.3 物理因子治療:將聲、光、電、磁以及冷熱等物理能作用于人體,通過神經(jīng)、體液或內(nèi)分泌等調(diào)節(jié)機(jī)制,達(dá)到預(yù)防和治療疾病的目的。劉阿英等[36]的研究中,通過對(duì)新西蘭白兔給予低頻電刺激治療,結(jié)果顯示,低頻電刺激為一種安全高效的物理因子治療方法,可以提高肌纖維的收縮能力,抑制骨骼肌的纖維化。陳爽等[37]的研究中,通過對(duì)新西蘭白兔進(jìn)行伸直型膝關(guān)節(jié)攣縮制備,并采取超短波療法干預(yù),研究結(jié)果表明,超短波療法可以通過降低TGF-β1和結(jié)締組織生長因子(CTGF)的表達(dá),減輕膝關(guān)節(jié)纖維化。

3.3 外科干預(yù) 關(guān)節(jié)纖維變性的外科治療包括對(duì)關(guān)節(jié)進(jìn)行麻醉并完全放松肌肉后操作,以及關(guān)節(jié)鏡下或開放式手術(shù)松解術(shù)等。

3.3.1 麻醉下閉合操作:麻醉下閉合操作(MUA)可改善關(guān)節(jié)僵硬患者的關(guān)節(jié)活動(dòng)度。通常在全身麻醉下,使用肌肉松弛劑以及屈曲髖關(guān)節(jié)和膝蓋以實(shí)現(xiàn)90°膝關(guān)節(jié)屈曲,輕輕手動(dòng)拉伸關(guān)節(jié)囊,使髖關(guān)節(jié)外展、內(nèi)收和旋轉(zhuǎn)[38],當(dāng)運(yùn)動(dòng)范圍得到滿意的改善時(shí),手術(shù)完成。研究表明,MUA后,再進(jìn)行物理治療和(或)夾板固定,有助于改善關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)[39]。如果患者在手術(shù)后的前6周內(nèi)進(jìn)行了物理治療,但未能取得進(jìn)展,則可考慮采用MUA,然后進(jìn)行疼痛管理。MUA后運(yùn)動(dòng)范圍的平均改善30°～47°,在10年的隨訪中,運(yùn)動(dòng)范圍平均改善約30°[40]。Araghi等[39]在一項(xiàng)對(duì)51例肘部關(guān)節(jié)僵硬的患者實(shí)施麻醉下閉合操作的實(shí)驗(yàn)中得出結(jié)論,該術(shù)式可恢復(fù)關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能、增加關(guān)節(jié)穩(wěn)定性。

3.3.2 手術(shù)松解:膝關(guān)節(jié)纖維化后會(huì)發(fā)生膝關(guān)節(jié)粘連,使滑膜和脂肪墊發(fā)生炎癥,導(dǎo)致關(guān)節(jié)囊增厚。關(guān)節(jié)鏡下粘連松解術(shù)(LOA)是一種由于關(guān)節(jié)周圍軟組織粘連所致的關(guān)節(jié)功能受限而進(jìn)行的軟組織松解術(shù),從而恢復(fù)關(guān)節(jié)功能的術(shù)式。主要治療局灶性和彌漫性病理性纖維瘢痕組織[41],包括肌腱、肌肉組織、攣縮瘢痕組織的松解,攣縮松解可在關(guān)節(jié)鏡下或開放性手術(shù)中進(jìn)行。手術(shù)方式的選擇取決于疾病病理學(xué)、運(yùn)動(dòng)喪失的部位或方向等。對(duì)于關(guān)節(jié)纖維化,開放式松解術(shù)是一種可行的選擇。Arbuthnot等[42]的研究中,手術(shù)松解對(duì)患者的關(guān)節(jié)活動(dòng)度平均改善了36.2°。

3.4 間充質(zhì)干細(xì)胞 間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)在纖維化疾病的治療中具有良好效果[43, 44]。但由于移植后的排異反應(yīng)、生存率等問題,其應(yīng)用受到一定限制。MSCs通過外泌體(Exo)發(fā)揮作用,其是一種具有特異性的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu),在細(xì)胞之間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要作用[45]。在賈大洲等[46,47]的研究中,通過提取髕下脂肪墊干細(xì)胞(IPFSCs),制備大鼠膝關(guān)節(jié)纖維化模型,IPFSCs具有較強(qiáng)的增殖和分化能力,容易獲得,是一種理想的供體選擇,對(duì)供體損傷較小,研究中建立了IPFSCs造模區(qū),4周后通過組織標(biāo)本收集,觀察HE染色、Masson染色以及免疫組化結(jié)果,結(jié)果表明,人IPFSCs可以通過抑制炎癥環(huán)境下的成纖維細(xì)胞增殖,有效延緩膝關(guān)節(jié)術(shù)后纖維化的進(jìn)展。

4 關(guān)節(jié)纖維化的動(dòng)物模型

目前用于研究關(guān)節(jié)纖維化的動(dòng)物模型主要有鼠、兔、犬以及靈長類[48-51]。

4.1 鼠模型 鼠通常可用于研究肩、膝和踝的關(guān)節(jié)纖維變性。在此,我們總結(jié)了無創(chuàng)模型或侵入性誘導(dǎo)的纖維化模型。

4.1.1 無創(chuàng)模型:關(guān)節(jié)固定是關(guān)節(jié)嚴(yán)重創(chuàng)傷性損傷或其他骨骼疾病患者的常見治療方式,不正確的固定或過長的固定時(shí)間常導(dǎo)致關(guān)節(jié)纖維化,因此可通過石膏?；蚩噹дT發(fā)纖維化。在大鼠肩部攣縮模型中,用石膏繃帶覆蓋整個(gè)前肢、肩部和胸部可誘導(dǎo)炎性反應(yīng),隨后出現(xiàn)肩部纖維化[25,52,53]。在一項(xiàng)研究中,在石膏固定的基線、3 d、1周和3周獲取關(guān)節(jié)囊,結(jié)果發(fā)現(xiàn),基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2和MMP-9濃度在固定的前2周升高,隨后IL-6表達(dá)增加,肩外展活動(dòng)度降低[53]。在Zhang等[54]通過TGF-β1誘導(dǎo)關(guān)節(jié)囊成纖維細(xì)胞模型,促進(jìn)成纖維細(xì)胞分化成肌成纖維細(xì)胞,膠原增生和細(xì)胞外基質(zhì)的沉積。

4.1.2 侵入性模型:誘導(dǎo)關(guān)節(jié)纖維化的侵入性方法包括使用縫線、鋼絲或鋼板將肱骨固定在肩胛骨上用于肩部固定[55,56],或?qū)⒐晒呛兔劰枪潭ń嵌扔米飨ドw固定[57-59]。在一項(xiàng)研究中,對(duì)大鼠膝關(guān)節(jié)進(jìn)行內(nèi)固定,在固定2周后,關(guān)節(jié)活動(dòng)度顯著降低,同時(shí)膠原纖維束的排列紊亂,持續(xù)到16周的固定[57]。Kaneguchi等[59]的研究中,對(duì)大鼠膝關(guān)節(jié)進(jìn)行3周的外固定后,大鼠關(guān)節(jié)囊中出現(xiàn)膠原沉積伴有成纖維細(xì)胞增殖,纖維化進(jìn)一步發(fā)展。作者團(tuán)隊(duì)在前期研究中,通過改良Nagai法,利用克氏針制作關(guān)節(jié)攣縮模型,模型組大鼠關(guān)節(jié)活動(dòng)度顯著降低,誘導(dǎo)了關(guān)節(jié)纖維化[60]。

4.2 兔模型

4.2.1 無創(chuàng)模型:有研究在一種固定兔膝關(guān)節(jié)的模型中,模擬關(guān)節(jié)攣縮的臨床表現(xiàn),損傷后囊,造成關(guān)節(jié)內(nèi)損傷及包膜損傷,促纖維化因子表達(dá)上調(diào)[61]。在Zhou等[62]的研究中,將兔膝關(guān)節(jié)固定在石膏中,固定6周后,兔膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度受限,滑膜增厚,膠原沉積增加,關(guān)節(jié)囊TGF-β水平升高。

4.2.2 侵入性模型:Nesterenko等[63]在新西蘭白兔股骨髁的非軟骨部分制備3 mm的缺損,過度伸展關(guān)節(jié)以破環(huán)后囊,在固定16周后,固定組的平均攣縮角度增加,且后囊損傷,促纖維化因子上調(diào),此模型主要依靠固定膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度,誘發(fā)關(guān)節(jié)纖維化形成。在Hildebrand等[64]的研究中,對(duì)8只新西蘭白兔使用Kirschner線將膝關(guān)節(jié)固定在最大屈曲度,8周后取出,再活動(dòng)8周和33周后膝關(guān)節(jié)的平均屈曲攣縮角度顯著增加,且關(guān)節(jié)囊內(nèi)肌成纖維細(xì)胞數(shù)升高。

4.3 犬模型 Schollmeier等[51]對(duì)10只比格犬進(jìn)行12周的關(guān)節(jié)固定,在固定12周后發(fā)現(xiàn),被動(dòng)運(yùn)動(dòng)范圍明顯受損,運(yùn)動(dòng)時(shí)關(guān)節(jié)內(nèi)壓升高,關(guān)節(jié)腔充盈量減少。

建立動(dòng)物模型,是為了防治人類疾病,基于動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)研究,可以深入的研究疾病的發(fā)病機(jī)制以及治療方法。大多數(shù)關(guān)節(jié)纖維化模型的產(chǎn)生機(jī)制是一致的:ROM下降,包膜增厚增加,滑膜長度減少、纖維化增殖,膠原沉積和TGF-β1表達(dá)增加。所以運(yùn)用動(dòng)物模型可做為藥物篩選研究及初步機(jī)制研究的首選,為近代醫(yī)學(xué)研究常用。

5 預(yù)防管理

針對(duì)關(guān)節(jié)纖維化的預(yù)防,主要目的是防治軟組織粘連和關(guān)節(jié)僵硬,應(yīng)以增加關(guān)節(jié)活動(dòng)為主,增強(qiáng)肌力鍛煉,同時(shí)也可改善局部血液循環(huán),改善關(guān)節(jié)功能,促進(jìn)水腫和纖維蛋白的吸收。昏迷、完全臥床患者進(jìn)行床上被動(dòng)訓(xùn)練,通過外力進(jìn)行患者的關(guān)節(jié)活動(dòng),恢復(fù)關(guān)節(jié)活動(dòng)度,預(yù)防關(guān)節(jié)纖維化;一般患者進(jìn)行主動(dòng)訓(xùn)練或輔助訓(xùn)練,使患者主動(dòng)肌肉收縮,不僅可以改善關(guān)節(jié)功能,預(yù)防纖維化,還能改善神經(jīng)肌肉功能。運(yùn)動(dòng)時(shí)需注意控制運(yùn)動(dòng)量及運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度,循序漸進(jìn)。具體方法兩腳在不同的平面上,做旋轉(zhuǎn)動(dòng)作幅度由小增大;雙腿做內(nèi)外屈伸、內(nèi)外旋展活動(dòng);仰臥位和俯臥位時(shí),做伸腰練習(xí),仰臥時(shí)向上挺身,俯臥時(shí)抬頭弓背,拉伸各關(guān)節(jié);在日常生活中,要注意體位變換,如長時(shí)間站立時(shí),可改變?yōu)樽嘶驈澭菹?從而緩解關(guān)節(jié)疲勞,增加骨骼、關(guān)節(jié)和肌肉的耐力和持久性。同時(shí),定期做一些大幅度的運(yùn)動(dòng),循環(huán)反復(fù)、循序漸進(jìn),逐漸增加動(dòng)作幅度,運(yùn)用多種類型的活動(dòng)方式。

綜上所述,膝關(guān)節(jié)纖維化的預(yù)防和治療在骨科康復(fù)的多個(gè)領(lǐng)域仍然是一個(gè)挑戰(zhàn),目前膝關(guān)節(jié)纖維化的治療包括但不限于藥物治療、物理治療以及手術(shù)治療,其預(yù)防和治療在骨科康復(fù)的多個(gè)領(lǐng)域仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。關(guān)節(jié)纖維化的形成限制了關(guān)節(jié)活動(dòng),導(dǎo)致患者活動(dòng)能力下降,影響患者日?；顒?dòng)。了解關(guān)節(jié)纖維化的病理生理基礎(chǔ)、相關(guān)治療手段有助于這些患者的治療。目前針對(duì)膝關(guān)節(jié)纖維化的治療大多療效不佳,因此要結(jié)合患者病情綜合采用治療方式,最大限度恢復(fù)關(guān)節(jié)功能,改善患者日常生活活動(dòng)能力。未來在膝關(guān)節(jié)纖維化的治療的機(jī)制方面還需進(jìn)一步研究。