路艷輝 李娜 馬卓

抗磷脂綜合征是一種獲得性易栓癥,誘發(fā)因素為體內(nèi)多種抗磷脂成分結(jié)合磷脂結(jié)合蛋白,極易引發(fā)病理妊娠。如果其主要特征為病理妊娠,那么其就為產(chǎn)科抗磷脂綜合征[1]。胎盤在血管血栓形成后缺乏良好的功能,有重度子癇前期、胎兒窘迫、胎兒生長(zhǎng)受限發(fā)生,嚴(yán)重的情況下還會(huì)有死胎發(fā)生[2]。近年來,國(guó)內(nèi)外學(xué)者不斷深入研究了產(chǎn)科抗磷脂綜合征的圍產(chǎn)期抗凝治療[3],但是筆者所見較少有研究報(bào)道小劑量阿司匹林與低分子肝素的用藥時(shí)長(zhǎng)。本文分析我院產(chǎn)科抗磷脂綜合征患者100例的臨床資料,研究產(chǎn)科抗磷脂綜合征治療中低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療時(shí)長(zhǎng)對(duì)妊娠結(jié)局的影響,結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取2020年2月至2021年2月我院產(chǎn)科收治的抗磷脂綜合征患者100例,依據(jù)阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療時(shí)長(zhǎng)分為孕早期(孕14周前)至整個(gè)妊娠期用藥組(全程用藥組)、孕中期(孕14周后)至整個(gè)妊娠期用藥或中途停藥組(部分用藥組),每組50例。全程用藥組:年齡21～36歲,平均年齡(28.63±4.23)歲;孕次:1～3次29例,4～6次21例。部分用藥組:年齡22～37歲,平均年齡(28.96±4.16)歲;孕次:1～3次30例,4～6次20例;2組一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較 n=50,例(%)

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):①均具有正常的染色體;②均符合抗磷脂綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];③抗磷脂抗體均陽性;④均具有良好的依從性。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①嚴(yán)重感染;②有生殖系統(tǒng)疾病;③有內(nèi)分泌疾病;④合并嚴(yán)重原發(fā)性疾病。

1.3 方法 患者口服50～100 mg/d阿司匹林(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)),妊娠期間依據(jù)患者體重、出血情況對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整,并給予患者皮下注射100 U/kg或4 100～8 500 U/d低分子肝素(深圳賽保爾生物藥業(yè)),1～2次/d。用藥期間對(duì)過敏反應(yīng)發(fā)生情況、D-二聚體、凝血功能、血小板聚集率、肝腎功能、血常規(guī)進(jìn)行監(jiān)測(cè),必要情況下,如合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡等,在妊娠早期開始或繼續(xù)口服5～10 mg/d小劑量潑尼松(浙江仙琚制藥)或400 mg/d羥氯喹(上海上藥中西藥業(yè))。

1.4 觀察指標(biāo) (1)抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰情況;(2)抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)水平、血鈣濃度、血漿粘度;(3)心理狀態(tài)、生活質(zhì)量:分別采用漢密爾頓焦慮和抑郁自評(píng)量表[5]、簡(jiǎn)易生活質(zhì)量量表[6],總分均0～100分,分別表示無～嚴(yán)重、低～高;(4)妊娠結(jié)局:包括早產(chǎn)、足月分娩、胎兒丟失情況、胎兒丟失孕周、分娩孕周、分娩出血量、分娩方式、胃腸道反應(yīng)、血小板減少、重度子癇前期、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、新生兒性別、5 min Apgar評(píng)分、出生體重。

2 結(jié)果

2.1 2組患者抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰情況比較 2組患者治療10 d、20 d、30 d后的抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰情況比較n=50, 例(%)

2.2 2組患者TRACP水平、血鈣濃度、血漿粘度、心理狀態(tài)、生活質(zhì)量比較 用藥前,2組患者的TRACP水平、血鈣濃度、血漿粘度、焦慮評(píng)分、抑郁評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);用藥后,2組患者的TRACP水平、血鈣濃度、生活質(zhì)量評(píng)分均高于用藥前(P<0.05),血漿粘度、焦慮評(píng)分、抑郁評(píng)分均低于用藥前(P<0.05);全程用藥組患者的TRACP水平、血鈣濃度、血漿粘度、焦慮評(píng)分、抑郁評(píng)分均低于部分用藥組(P<0.05),生活質(zhì)量評(píng)分高于部分用藥組(P<0.05)。見表3、4。

表3 2組患者TRACP水平、血鈣濃度、血漿粘度比較

表4 2組患者心理狀態(tài)、生活質(zhì)量比較 n=50,分,

2.3 2組患者妊娠結(jié)局比較 全程用藥組患者的早產(chǎn)率、胎兒丟失率均低于部分用藥組,足月分娩率高于部分用藥組(P<0.05),胎兒丟失孕周小于部分用藥組(P<0.05),分娩孕周大于部分用藥組(P<0.05),分娩出血量少于部分用藥組(P<0.05),陰道分娩率30.00%高于部分用藥組,剖宮產(chǎn)率低于半部分用藥組(P<0.05),并發(fā)癥發(fā)生率低于部分用藥組(P<0.05),出生體重高于部分用藥組(P<0.05),但2組新生兒性別比和5 min Apgar評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組患者妊娠結(jié)局比較 n=50,例(%)

3 討論

抗磷脂綜合征極易引發(fā)妊娠不良結(jié)局,如果沒有得到有效治療,那么就會(huì)有>90%的胎兒丟失率[7]?？沽字C合征引發(fā)不良妊娠結(jié)局的機(jī)制為絨毛板微血栓形成于母-胎界面,進(jìn)而造成胎盤功能不良、胎兒生長(zhǎng)受限、復(fù)發(fā)流產(chǎn)等,嚴(yán)重的情況下還會(huì)造成死胎[8]。現(xiàn)階段,臨床普遍認(rèn)為,抗凝與抗血小板治療是習(xí)慣流產(chǎn)伴抗磷脂綜合征患者的核心治療措施,同時(shí)也最為有效[9]。阿司匹林能夠?qū)⒀“逯醒ㄈ蓽p少,對(duì)血小板聚集進(jìn)行抑制,對(duì)血栓形成進(jìn)行抵抗,對(duì)前列腺素合成酶活性進(jìn)行抑制,對(duì)血管痙攣進(jìn)行緩解,將子宮動(dòng)脈阻力降低,對(duì)胎盤血供進(jìn)行改善等[10]。低分子肝素能夠?qū)⒖寡ㄐ纬伞⒖鼓饔冒l(fā)揮出來,對(duì)母-胎界面免疫進(jìn)行調(diào)節(jié),并對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞生物學(xué)功能進(jìn)行調(diào)節(jié)[11]。在產(chǎn)科抗磷脂綜合征治療中,低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療得到了廣泛應(yīng)用,但是目前,臨床還沒有統(tǒng)一其用藥時(shí)機(jī)與時(shí)長(zhǎng),由于積極治療經(jīng)典抗磷脂綜合征后,發(fā)生不良妊娠結(jié)局的患者仍然占總數(shù)的20%～30%,而未積極治療的經(jīng)典抗磷脂綜合征孕婦也可成功分娩,因此臨床仍然缺乏統(tǒng)一的治療決策,有學(xué)者認(rèn)為過早開始用藥可能會(huì)過度治療[12]。有研究表明,早孕開始到整個(gè)妊娠期應(yīng)用低分子肝素與阿司匹林能夠在極大程度上對(duì)抗磷脂綜合征女性的妊娠結(jié)局進(jìn)行改善[13]。

在抗磷脂綜合征患者病理妊娠發(fā)生的影響因素中,抗β-2GPI抗體、aCL抗體、LA抗體同時(shí)陽性、合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他結(jié)締組織病、既往明確有病理妊娠史是高危因素。血栓風(fēng)險(xiǎn)隨著ALPs陽性種類的增多而增大。有研究表明,孕后低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療較單獨(dú)阿司匹林治療更難將妊娠失敗率降低,幅度達(dá)到27%[14]。有學(xué)者認(rèn)為,妊娠期高血壓疾病和自身免疫性疾病相關(guān)指標(biāo)陽性密切相關(guān)[15]。有研究表明,小劑量阿司匹林治療能夠在極大程度上將有子癇前期高風(fēng)險(xiǎn)孕婦的子癇前期發(fā)病率降低,同時(shí)建議開始治療時(shí)間最晚不超過妊娠16周,16周后治療數(shù)據(jù)顯示,其無法將妊娠期高血壓疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低[10]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)妊娠期高血壓疾病學(xué)組也建議,條件允許的情況下,醫(yī)院應(yīng)該建議妊娠期高血壓疾病女性對(duì)自身免疫性疾病相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行檢查。同時(shí),還應(yīng)該應(yīng)用阿司匹林預(yù)防性治療一些高風(fēng)險(xiǎn)人群,并多學(xué)科管理,給予評(píng)估與治療基礎(chǔ)疾病以充分重視,從而將最佳的妊娠結(jié)局獲取過來。

即使積極治療抗磷脂綜合征孕婦,孕婦仍然會(huì)出現(xiàn)一定的妊娠失敗率。為了將孕婦的妊娠成功率提升,幾乎所有策略均以標(biāo)準(zhǔn)治療方案為基礎(chǔ)將治療升級(jí),包括血漿置換、他汀類藥物、潑尼松龍等藥物。本研究結(jié)果表明,2組患者治療10 d、20 d、30 d后的抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰率之間的差異均不顯著(P>0.05)。全程用藥組患者的TRACP水平、血鈣濃度、血漿粘度、焦慮評(píng)分、抑郁評(píng)分均低于部分用藥組(P<0.05),生活質(zhì)量評(píng)分高于部分用藥組(P<0.05)。全程用藥組患者的早產(chǎn)率、胎兒丟失率均低于部分用藥組,足月分娩率高于部分用藥組,胎兒丟失孕周小于部分用藥組,分娩孕周大于部分用藥組,分娩出血量少于部分用藥組,陰道分娩率高于部分用藥組,剖宮產(chǎn)率低于半部分用藥組,并發(fā)癥發(fā)生率低于部分用藥組,出生體重高于部分用藥組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);原因?yàn)楸狙芯吭谥委熯^程中,將小劑量潑尼松或羥氯喹添加其中治療明確有免疫疾病患者,從而有效提升患者妊娠活產(chǎn)率。由于治療策略均以標(biāo)準(zhǔn)治療為基礎(chǔ)增加,因此可能可以在備孕期間就開始治療抗磷脂綜合征患者,有效補(bǔ)充與完善標(biāo)準(zhǔn)治療方案,包括給予抗磷脂綜合征標(biāo)準(zhǔn)外的臨床表現(xiàn)以充分關(guān)注,其和產(chǎn)科不良結(jié)局相關(guān),也說明產(chǎn)科抗磷脂綜合征具有不確定性、特殊性,因此妊娠期應(yīng)該個(gè)體化治療抗磷脂綜合征女性。

綜上所述,產(chǎn)科抗磷脂綜合征治療中低分子肝素聯(lián)合阿司匹林全程用藥較部分用藥更能對(duì)患者的妊娠結(jié)局進(jìn)行改善,值得推廣。