郭威 孫云川 魯洪嶺 尹曉明 何新穎 張一然 范奎

前列腺癌(prostate cancer,PCa)發(fā)病率逐年增高[1]。提高外照射總劑量可使PCa患者生存獲益[2,3],而PCa患者接受高劑量外照射治療后晚期不良反應(yīng)偏重。相比外照射,高劑量率近距離放療(high-dose rate brachytherapy,HDR-BT)可使放療劑量提升。PCa α/β值較小[接近1.4(0.9～2.2)Gy]且周圍正常組織α/β值為3～10 Gy,應(yīng)用HDR-BT固有劑量不均性分布特點,實現(xiàn)劑量重建,在保證腫瘤組織治療劑量提升同時降低周圍組織受量[4]。目前,在歐美國家HDR-BT聯(lián)合外照射治療局限期PCa技術(shù)較為成熟,本科室行HDR-BT聯(lián)合外照射治療局限期PCa患者,以期更全面的了解該技術(shù)的療效和不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我科2015年1月至2019年1月收治局限期PCa患者23例,患者治療前均經(jīng)前列腺穿刺活檢病理證實為PCa,初始診斷為T2b3例,初始診斷為T2c2例,其余18例初始診斷為T3a,均行胸部X線片或CT、腹部和盆腔CT或MRI及全身骨掃描檢查排除轉(zhuǎn)移病灶。8例患者前列腺體積>60 ml。根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)[5]對PCa的危險程度分級,中危PCa 4例,高危PCa 19例。見表1。

表1 患者一般臨床資料 n=23

1.2 方法

1.2.1 內(nèi)分泌治療:所有患者在放療期間及治療后根據(jù)PCa的危險程度分級即刻給予不同時間的完全性雄激素阻斷治療(中危組6個月,高危組2～3年)。患者均采取持續(xù)內(nèi)分泌治療。

1.2.2 外照射:所有患者外照射前CT定位需排空直腸充盈膀胱,取仰臥位,熱塑膜固定。根據(jù)北美放射腫瘤協(xié)作組(RTOG)PCa勾畫共識進(jìn)行前列腺CTV勾畫。采用6 MV X射線適形調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)。放療區(qū)域為前列腺及精囊區(qū)和盆腔淋巴結(jié)區(qū),照射劑量45～50 Gy/25 f,1.8～2.0 Gy/次,5次/周,5周為1個療程。HDR-BT為外照射治療后的輔助增量治療。

1.2.3 HDR-BT:對患者進(jìn)行骶管麻醉,患者取截石位,使用直腸超聲(美國TERASON T3000)引導(dǎo)經(jīng)會陰插入中空施源插植針,平均10根插植針,每根針間隔7～10 mm,而2/3的插植針位于腺體外周帶,針尖位于或超過前列腺根部。插植針距尿道≥5 mm,距前列腺精囊>5 mm控制直腸劑量。插植針進(jìn)針獲得滿意位置后,獲取治療計劃圖像,勾畫靶區(qū)和危及器官,劑量排布過程中不斷地根據(jù)插植針的實際位置進(jìn)行實時調(diào)整和更新,補(bǔ)償由于器官變形和移動所導(dǎo)致的誤差,保證前列腺所受劑量的適形覆蓋。在放射治療進(jìn)行之前,整個前列腺需要重新成像,插植針和尿道的位置被TRUS系統(tǒng)捕獲,然后計算出最終的治療方案。采用192Ir放射源進(jìn)行HDR-BT治療,制定單次劑量6 Gy覆蓋90%腫瘤靶區(qū)的放療計劃,共插植3次,每次插植間隔3 d,計算機(jī)根據(jù)處方劑量自動計算出每個駐留位的駐留時間。腫瘤靶區(qū)與危及器官計算劑量體積時均轉(zhuǎn)換為等效生物劑量,優(yōu)化放療計劃。計劃制定后實施后裝放射治療,治療結(jié)束后屏住呼吸拔出插植針,隨后復(fù)查超聲確認(rèn)有無發(fā)生出血等并發(fā)癥。結(jié)束后予以留院觀察24 h。見圖1。

圖1 PCa;HDR-BT治療過程;A HDR-BT進(jìn)針過程制定HDR-BT計劃;B DVH參數(shù)圖

1.3 隨訪 治療后前3個月每個月進(jìn)行復(fù)查,之后改為每3個月復(fù)查1次,2年后每半年復(fù)查1次,5年后每1年復(fù)查1次。隨訪期間主要監(jiān)測血清PSA水平。若隨訪期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展,則根據(jù)實際情況縮短復(fù)查時間,必要時復(fù)查胸、腹、盆腔CT或MRI及全身骨掃描等檢查明確是否出現(xiàn)局限性或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。生化復(fù)發(fā)定義為PSA值下降至最低點后又升高>2.0 ng/ml[6]。急性治療相關(guān)不良反應(yīng)評價參照CTCAE v4.0標(biāo)準(zhǔn),晚期治療相關(guān)不良反應(yīng)采用RTOG標(biāo)準(zhǔn),放療結(jié)束后3個月以上發(fā)生的放療相關(guān)不良反應(yīng)被定義為晚期不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件,計數(shù)資料采用χ2檢驗,不符合正態(tài)分布的計量資料以M(P25,P75)表示,采用t檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪情況 截止2021年1月,中位隨訪時間35個月(14～56個月),隨訪率100%。

2.2 療效評價

2.2.1 聯(lián)合治療后監(jiān)測血清PSA值,最低值為0～4.20 ng/ml,中位數(shù)為0.01 ng/ml,除2例最低血清PSA>2 ng/ml,其余患者最低值均<2 ng/ml。隨訪期間出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)4例,出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移2例(治療后22個月及28個月)。死亡2例,死于PCa復(fù)發(fā)1例,死于心血管意外1例。見表2。

表2 4例生化復(fù)發(fā)患者一般資料

2.2.2 治療后總體無生化進(jìn)展生存率(bPFS)為82.6%(19/23),無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(DDFS)為91.3%(21/23),總生存率(OS)為91.3%(21/23),疾病特異性生存率(CSS)為95.6%(22/23)。總體3年bPFS、DDFS、OS及CSS分別為85.5%、89.3%、92.9%及92.9%。見圖2。

圖2 總體PCa患者預(yù)后生存分析;A 3年bPFS;B 3年DDFS; 3年OS

2.3 隨訪 共18例(78.2%)患者出現(xiàn)不同程度的下尿路刺激癥狀,主要表現(xiàn)為尿急、尿頻、尿痛及輕度急迫性尿失禁,治療后1～4周時最嚴(yán)重,此后逐漸緩解,對癥治療后3個月內(nèi)逐步恢復(fù)到治療前水平。治療后1例患者出現(xiàn)輕度放射性直腸炎癥狀,表現(xiàn)為肛門直腸部酸痛,治療后1個月內(nèi)自行緩解,無直腸瘺和尿瘺等嚴(yán)重治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。所有患者無嚴(yán)重晚期胃腸及泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生。初治時前列腺體積>60 ml的部分患者直腸及泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)未見明顯增加(P>0.05)。見表3。

表3 治療相關(guān)急性不良反應(yīng)情況 n=18,例(%)

3 討論

目前,局限期PCa的治療包括主動觀察監(jiān)測、根治性手術(shù)、外照射治療和近距離放射治療。主要根據(jù)醫(yī)師經(jīng)驗或患者對不同治療方案所致不良反應(yīng)的接受程度選擇不同的治療方案。其中PCa近距離放射治療因其創(chuàng)傷小及良好的預(yù)后,已成為PCa標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一[7]。與外照射相比,其不良反應(yīng)較少,被患者易于接受[8]。ABS指南推薦對局限期PCa可采用近距離放射治療,其中低危PCa可采取單純近距離放射治療,中危PCa則需要結(jié)合患者具體情況決定是否加用外照射和內(nèi)分泌治療,高危PCa推薦聯(lián)合應(yīng)用近距離放射治療、外照射及內(nèi)分泌治療[9]。

相比外照射治療,近距離放療可使放療劑量更大提升。20世紀(jì)80年代經(jīng)直腸超聲檢查技術(shù)的出現(xiàn)為低劑量率(low-dose rate,LDR)粒子植入[10]和HDR-BT[8]提供了可靠手段。在過去的幾十年中,HDR-BT向著低分割次數(shù)和高單次劑量的方向發(fā)展[11]。目前技術(shù)成熟的醫(yī)學(xué)中心可在2 h內(nèi)完成麻醉下植入和治療。

根據(jù)ABS指南推薦:前列腺腺體體積>60 ml是PCa近距離治療的相對禁忌,但部分研究提示增大的前列腺也可行近距離治療[12]。本研究所有患者確診PCa后即開始接受內(nèi)分泌治療,其原因是部分患者前列腺體積>60 ml,短療程內(nèi)分泌治療(3～6個月)可使前列腺腺體體積縮小27%～50%[13]。而目前歐美國家HDR-BT通常使用14～18根插植針[14],而本研究平均使用10根插植針,可能原因是歐美國家患者前列腺體積較東亞國家患者偏大,且本研究放療期間內(nèi)分泌治療及外照射使前列腺體積明顯縮小。

對于中高危局限期PCa行HDR-BT聯(lián)合外照射及內(nèi)分泌治療,國外已有不少文獻(xiàn)報道。一項研究顯示,實驗組生化控制率明顯高于對照組,3年生化控制率分別為86%和53%[15]。Yaxley等[16]研究共入組507例中高危局限期PCa患者,中位隨訪10.3年,中危PCa患者10年無生化失敗生存率為87%,而高?；颊邇H為57%。Vigneault等[17]研究832例局限期PCa患者接受HDR-BT聯(lián)合外照射治療,10年無生化失敗生存率為92.5%,當(dāng)BED為250～260 Gy時,超87%的PCa患者5年P(guān)SA<0.2 ng/ml。Martinez等[11]研究提示BED是生存率最重要的影響因素。而Galalae等[18]研究結(jié)果更為突出,盡管治療方案BED為423 Gy,但其中高?；颊?0年無生化失敗生存率僅為65%。分析原因可能是其研究的劑量分布不均造成,后者僅前列腺外周帶接受了處方劑量,而前列腺中央帶的單次劑量<9 Gy,遠(yuǎn)低于前列腺優(yōu)勢病變區(qū)域劑量。本結(jié)果與相關(guān)研究報道的聯(lián)合治療結(jié)果相比,總體治療效果相當(dāng),無生化失敗結(jié)果稍偏低可能與本組患者治療前PSA水平偏高及高?；颊咂嘞嚓P(guān)。

HDR-BT聯(lián)合外照射治療PCa是可耐受的。治療相關(guān)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為:直腸疼痛,便血,腸炎等(胃腸道系統(tǒng))和尿路狹窄,尿頻,血尿,尿失禁,尿潴留,尿路梗阻,勃起障礙等(泌尿系統(tǒng))。目前有關(guān)外照射聯(lián)合HDR-BT的危及器官限量未達(dá)成共識,GEC-ESTRO推薦以EQD2等效劑量作為限制條件(包括外照射):直腸D 2 cm3≤75 Gy,尿道:D 0.1 cm3≤120 Gy,D 10≤120 Gy,D 30≤105 Gy[19]。聯(lián)合治療晚期3級泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)≤5%。盡管有報道顯示尿路狹窄發(fā)生率高達(dá)30%[16],但大部分發(fā)生在尿道球部,該區(qū)域?qū)未胃邉┝磕Ｊ綐O為敏感,在制定治療計劃時盡量避免。而CT引導(dǎo)下多次進(jìn)針也可導(dǎo)致尿路狹窄高發(fā)。手術(shù)操作過程中應(yīng)注意前列腺尖部,嚴(yán)格劑量限制,及時糾正插植針位移,可將治療后尿路狹窄發(fā)生率降至<5%,將晚期胃腸3級不良反應(yīng)降低至<3%[16]。目前部分回顧性研究顯示對于大體積(>60 ml)PCa患者,聯(lián)合治療不會增加胃腸及泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)[20],但該結(jié)論仍需Ⅲ期臨床研究進(jìn)一步驗證。一項研究分析了聯(lián)合治療中HDR-BT的DVH相關(guān)參數(shù),發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)2～3級泌尿系統(tǒng)急性不良反應(yīng)患者的尿道V30-V150值明顯高于0～1級患者,其尿道D 10及D 20值也明顯偏高,而插植針數(shù)量與急性泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度無明顯關(guān)聯(lián)[21]。因此,HDR-BT在制定放療計劃時應(yīng)盡量壓低尿道劑量,避免嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述,局限期PCaHDR-BT聯(lián)合外照射安全可行的治療方案,潛在優(yōu)勢巨大,但尚需擴(kuò)充研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究。