楊帆

慢性蕁麻疹是一種常見(jiàn)的皮膚病,臨床表現(xiàn)為皮膚發(fā)癢、皮疹、頭痛、出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)與斑塊等,每周發(fā)病>2次且病程>6周,具有發(fā)病率高、反復(fù)發(fā)作、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的特點(diǎn)。臨床免疫學(xué)會(huì)/聯(lián)合全球變態(tài)反應(yīng)和哮喘歐洲協(xié)作組/歐洲皮膚病學(xué)論壇/世界過(guò)敏組織(EAACI/GA2LEN/EDF/WAO)國(guó)際指南指出,慢性蕁麻疹的一線治療藥物為第二代組胺H1受體拮抗劑,可通過(guò)減輕炎癥和變態(tài)反應(yīng)改善患者臨床癥狀[1]。但慢性蕁麻疹發(fā)病與多種因素相關(guān),單獨(dú)采用常規(guī)劑量二代抗組胺藥治療療效欠佳,還需要對(duì)治療方案進(jìn)行進(jìn)一步的研究。本研究觀察奧洛他定聯(lián)合孟魯司特鈉治療慢性蕁麻疹患者78例,并與奧洛他定治療78例進(jìn)行對(duì)照,觀察臨床療效及對(duì)患者免疫功能的影響,結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年8月至2020年8月我院皮膚科收治的慢性蕁麻疹患者156例,隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組,每組78例。觀察組中,男29例,女49例;年齡19～65歲,平均年齡(36.22±6.37)歲;病程3個(gè)月～8.5年,平均(5.62±2.74)年。對(duì)照組中,男32例,女46例;年齡22～65歲,平均年齡(38.41±4.65)歲;病程4個(gè)月～9年,平均(5.16±3.33)年。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《中國(guó)蕁麻疹診療指南(2014版)》有關(guān)慢性蕁麻疹的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2];②年齡18-65周歲;③既往無(wú)藥物過(guò)敏史;④患者自愿參加本臨床研究,且依從性好,能配合完成治療,簽署知情同意書(shū);⑤近期未服用抗組胺及孟魯司特鈉。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①慢性感染、嚴(yán)重肝腎疾病、心腦血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、過(guò)敏性休克、自身免疫疾病、惡性腫瘤及高空作業(yè)者、吸毒及酗酒及相關(guān)藥物過(guò)敏史者;②哺乳期及妊娠期女性或計(jì)劃近期內(nèi)生育的育齡女性;③依從性差,未按規(guī)定用藥及不能完成治療周期者;④正常接受其他藥物方案治療者;⑤蕁麻疹性血管炎、物理性蕁麻疹、藥物性蕁麻疹及相關(guān)藥物過(guò)敏者;⑥近期有手術(shù)史。

1.3 方法

1.3.1 常規(guī)宣教:對(duì)2組患者進(jìn)行常規(guī)的健康宣教,囑患者養(yǎng)成良好的作息習(xí)慣,禁食易致敏食物和辛辣刺激、腥膻食物,注意日常調(diào)護(hù),避免接觸花粉、粉塵等,避免穿著過(guò)硬衣物,進(jìn)行適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉。

1.3.2 藥物治療:對(duì)照組予鹽酸奧洛他定片(北京四環(huán)科寶制藥)每次5 mg,早、晚各1次,口服。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合孟魯司特鈉片(魯南貝特制藥)每次10 mg,1次/d,口服。2組療程均為4周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 2組臨床綜合療效:根據(jù)治療前后癥狀總積分計(jì)算癥狀積分下降指數(shù),將療效分為治愈、顯效、有效、無(wú)效。癥狀積分下降指數(shù)=(治療前癥狀總積分-治療后癥狀總積分)/治療前癥狀總積分×100% 。①治愈:瘙癢、風(fēng)團(tuán)等癥狀均消失,癥狀積分下降指數(shù)≥95%;②顯效:瘙癢、風(fēng)團(tuán)等癥狀基本消失,癥狀積分下降指數(shù)<95%,≥60%;③有效:瘙癢、風(fēng)團(tuán)等癥狀明顯緩解,持續(xù)縮短,癥狀積分下降指數(shù)<60%,≥30%;④無(wú)效:臨床癥狀無(wú)改善,癥狀積分下降指數(shù)<30%[3]。

1.4.2 2組血清炎性因子指標(biāo):抽取治療前后晨起空腹靜脈血3 ml,離心分離血清,檢測(cè)2組治療前后高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素6(IL-6)、組胺、白三烯(LT)水平,采用酶聯(lián)免疫吸附法。

1.4.3 Th1/Th2細(xì)胞因子:抽取治療前后晨起空腹靜脈血3 ml,離心分離血清,酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)2組治療前后Th1細(xì)胞因子IFN-γ及Th2細(xì)胞因子IL-4變化。

1.4.4 免疫相關(guān)指標(biāo):抽取患者治療前后晨起的空腹靜脈血3 ml,檢測(cè)治療前后補(bǔ)體C3、C4(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特AU5800全自動(dòng)生化分析儀),T淋巴細(xì)胞亞群(貝克曼庫(kù)爾特Gallios流式細(xì)胞儀定),血清總IgE(貝克曼庫(kù)爾特UniCel DxI800自動(dòng)免疫分析儀檢測(cè))水平。

1.4.5 生活質(zhì)量:依據(jù)慢性蕁麻疹生活質(zhì)量量表(CU-Q2oL)評(píng)估2組患者治療前后生活質(zhì)量情況[3]。該量表包括活動(dòng)/精神狀況、睡眠、瘙癢/困擾、限制、腫脹和飲食/藥物不良反6個(gè)維度,總分0～100分,分?jǐn)?shù)越高,生活質(zhì)量越差。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后血清炎性因子指標(biāo)比較 治療后,2組血清炎性相關(guān)因子hs-CRP、TNF-α、IL-6、嗜酸性粒細(xì)胞比例、組胺及LT 水平較治療前降低(P<0.05),且觀察組均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療前后血清炎性因子指標(biāo)比較 n=78,

2.2 2組患者治療前后血清IL-4及IFN-γ水平比較 治療后,2組血清IL-4水平均較治療前下降(P<0.05),IFN-γ水平顯著升高(P<0.05),且觀察組上述兩項(xiàng)指標(biāo)較對(duì)照組變化更明顯(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者患者治療前后血清IL-4及IFN-γ水平比較

2.3 2組患者治療前后免疫學(xué)相關(guān)指標(biāo)變化比較 治療后,2組血清C3、C4、CD4+、CD4+/CD8+水平均較治療前升高(P<0.05),且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。2組間治療后CD8+及總IgE水平均較治療前降低(P<0.05),且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前后免疫學(xué)相關(guān)指標(biāo)變化比較

2.4 2組患者療效比較 治療組總有效率為88.46%高于對(duì)照組的76.92%(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者療效比較 n=78,例(%)

2.5 2組患者治療前后CU-Q2oL評(píng)分比較 治療后,2組CU-Q2oL評(píng)分均較治療前降低(P<0.05),且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組患者治療前后CU-Q2oL評(píng)分比較 n=78,分,

3 討論

蕁麻疹是臨床常見(jiàn)的皮膚、黏膜血管反應(yīng)性疾病,慢性蕁麻疹臨床表現(xiàn)遷延、頑固,反復(fù)發(fā)作,嚴(yán)重影響患者的工作,學(xué)習(xí)和生活。目前,慢性蕁麻疹病因尚未完全闡明,已知與藥物、免疫、感染以及環(huán)境和精神等因素有關(guān),關(guān)于其發(fā)病機(jī)制,目前認(rèn)為IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)和嗜堿性粒細(xì)胞及皮膚肥大細(xì)胞脫顆粒并誘發(fā)組胺和其他促炎性因子釋放是其核心病理機(jī)制,但該機(jī)制不能解釋所有蕁麻疹的發(fā)生。

研究證實(shí),慢性蕁麻疹的發(fā)生與免疫功能異常相關(guān),Thl/Th2 失衡是其發(fā)病的主要機(jī)制[4]。Th1 和Th2是輔助性T細(xì)胞的2個(gè)亞群,Thl細(xì)胞能分泌IL-2、IL-12、IFN-γ等細(xì)胞因子,介導(dǎo)細(xì)胞免疫;Th2細(xì)胞分泌IL-4、IL-5、IL-10等細(xì)胞因子,介導(dǎo)體液免疫,兩者通過(guò)分泌的細(xì)胞因子相互調(diào)節(jié),相互制約,維持人體正常的免疫功能。而慢性蕁麻疹患者Th1/Th2平衡失調(diào),存在Th1向Th2飄移的狀態(tài),表現(xiàn)為外周血Th2細(xì)胞因子IL-4、TNF-α水平明顯升高,Th1細(xì)胞因子IL-2、INF-γ水平明顯降低,皮損處IL-4表達(dá)增強(qiáng)[5]。IFN-γ、IL-4分別是Thl、Th2細(xì)胞的特征性細(xì)胞因子。IL-4可誘導(dǎo)Th2細(xì)胞極化,并可抑制Thl細(xì)胞增殖,促使B細(xì)胞合成更多的IgE,誘發(fā)機(jī)體變態(tài)反應(yīng),加重蕁麻疹癥狀。IL-4還能促進(jìn)肥大細(xì)胞增殖、分化,并釋放組胺,誘發(fā)風(fēng)團(tuán),而肥大細(xì)胞又能分泌IL-4、IL-5等多種細(xì)胞因子,加重蕁麻疹的病理過(guò)程,形成惡性循環(huán)。IFN-γ是二價(jià)糖蛋白分子,可促進(jìn)Th 細(xì)胞向Thl 細(xì)胞分化,抑制Th2細(xì)胞的活性,從而拮抗IL-4產(chǎn)生的系列生物學(xué)效應(yīng),阻斷體內(nèi)IgE的合成。蕁麻疹引起的過(guò)敏反應(yīng)還與細(xì)胞免疫功能受損有關(guān),表現(xiàn)為T淋巴細(xì)胞CD4+下降而CD8+增高,CD4+、CD8+之間的動(dòng)態(tài)平衡紊亂[6]。若細(xì)胞免疫持續(xù)異常,則會(huì)直接影響體內(nèi)IgE水平,促進(jìn)白三烯等炎癥物質(zhì)大量釋放,導(dǎo)致癥狀反復(fù)[7]。

補(bǔ)體系統(tǒng)是機(jī)體非特異性免疫的重要組成部分,存在于人和動(dòng)物體液中及細(xì)胞表面,經(jīng)活化后具有酶活性,可介導(dǎo)免疫應(yīng)答和炎性反應(yīng)。C3、C4是補(bǔ)體系統(tǒng)中的重要分子,介導(dǎo)了肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的脫顆粒過(guò)程及組胺的釋放[8]。研究表明, 慢性蕁麻疹患者血清I gE水平與C3、C4呈負(fù)相關(guān)[9],患者體內(nèi)IgE、IL-4、IL-10、組胺釋放的越多,過(guò)敏越嚴(yán)重,C3、C4消耗的就越多,血清C3、C4 水平就越低[10,11]。

全身持續(xù)性的促炎癥狀態(tài)是慢性蕁麻疹的特征,因有多種促炎因子共同參與,導(dǎo)致免疫系統(tǒng)T淋巴、B 淋巴細(xì)胞分泌失衡。如由肥大細(xì)胞分泌釋放的炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-6都在慢性蕁麻疹患者外周血中顯著升高,二者都可誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞活化,加重機(jī)體免疫反應(yīng),且與疾病活動(dòng)評(píng)分相關(guān)[12]。TNF-α能增加嗜酸細(xì)胞活化趨化因子以及誘導(dǎo)嗜酸粒細(xì)胞顆粒蛋白分泌。IL-6參與人體的多種炎性反應(yīng),促進(jìn)細(xì)血管通透性增加。吳桂菊等[13]研究顯示,慢性蕁麻疹組患者IL-6、TNF-α水平均高于健康人群,且二者與D-D聯(lián)合檢測(cè)對(duì)慢性蕁麻疹有較高的診斷效能。蕁麻疹血管擴(kuò)張及毛細(xì)血管通透性增加是一種急性時(shí)相反應(yīng),這種反應(yīng)與炎癥損傷的性質(zhì)、范圍具有正相關(guān)性[14]。IL-6 和TNF -α 是誘導(dǎo)急性時(shí)相反應(yīng)的決定因子,CRP是急性時(shí)相反應(yīng)蛋白,三者共同參與慢性蕁麻疹的炎性反應(yīng),水平與臨床癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[15]。劉鳳英等[16]報(bào)道顯示,T淋巴細(xì)胞亞群、IL-4、IL-10、IL-17、IgE及補(bǔ)體系統(tǒng)均可能參與了慢性蕁麻疹的發(fā)病。這些指標(biāo)對(duì)慢性蕁麻疹的診斷及病情的判斷、治療能夠提供重要的參考。

慢性蕁麻疹的發(fā)病除涉及肥大細(xì)胞外,還涉及到嗜堿性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、Th1/Th2細(xì)胞因子、炎癥遞質(zhì)、補(bǔ)體系統(tǒng)等,它們之間相互牽制,相互影響,使病情復(fù)雜。因此以單純用抗組胺藥物治療并不能阻斷其發(fā)病的其他環(huán)節(jié),臨床常聯(lián)合用藥。本研究結(jié)果顯示,較單鹽用酸奧洛他定治療相比,治療后聯(lián)合治療組總有效率更高,血清炎性因子hs-CRP、TNF-α、IL-6、嗜酸性粒細(xì)胞比例、組胺及LT水平更低;Th1細(xì)胞因子IFN-γ水平更高,Th2細(xì)胞因子IL-4水平更低;免疫相關(guān)指標(biāo)C3、C4、CD4+、CD4+/CD8+水平更高, CD+8及總IgE水平更低(P<0.05)。 此外,目前慢性蕁麻疹的病因及能否治愈并不明確,但其對(duì)患者生活質(zhì)量的影響是長(zhǎng)期的,因此臨床試驗(yàn)不能僅限于臨床療效及對(duì)相關(guān)細(xì)胞因子影響的評(píng)估,還必須評(píng)估患者的生活質(zhì)量。CU-Q2oL能充分地體現(xiàn)慢性蕁麻疹對(duì)患者生活質(zhì)量的影響,具有較高的可靠性和敏感性。本研究顯示,治療后觀察組患者CU-Q2oL評(píng)分低于對(duì)照組。

鹽酸奧洛他定是第二代抗組胺類藥物,具有強(qiáng)效抗組胺活性,是治療蕁麻疹的一線藥物能抑制肥大細(xì)胞,減少組胺釋放,且無(wú)中樞鎮(zhèn)靜的不良反應(yīng)。孟魯司特鈉為半胱氨酸白三烯1型受體拮抗劑,能選擇性抑制白三烯受體,阻斷炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子釋放,降低機(jī)體炎性反應(yīng),減輕血管通透性。

綜上所述,鹽酸奧洛他定和孟魯司特鈉聯(lián)合用藥,可有效發(fā)揮藥物協(xié)同作用,阻斷慢性蕁麻疹發(fā)病的多個(gè)環(huán)節(jié),降低機(jī)體炎性反應(yīng),糾正患者免疫平衡,進(jìn)一步提高治療效果,改善患者生活質(zhì)量,具有臨床應(yīng)用價(jià)值。