任廷果,彭國(guó)璇,孫 紅,林廉洋,彭洪成,黃明智,姜 華,鄧 進(jìn),

1.貴州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,貴陽(yáng) 550025; 2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科,貴陽(yáng) 550004; 3.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院骨科,貴陽(yáng) 550004; 4.貴州省骨科醫(yī)院小兒骨科,貴陽(yáng) 550007; 5.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院小兒外科,貴陽(yáng) 550004

生長(zhǎng)板,也稱骺板,是位于骨骺和骨干之間的薄層波浪樣軟骨,組成生長(zhǎng)板的軟骨細(xì)胞持續(xù)動(dòng)態(tài)發(fā)育維持機(jī)體骨骼縱向生長(zhǎng)[1]。軟骨內(nèi)成骨(endochondral ossification,EO),又稱“軟骨內(nèi)化骨”或“軟骨內(nèi)骨化”,是脊椎動(dòng)物骨骼正常發(fā)育及修復(fù)過(guò)程中最基本、最重要的方式,控制著軟骨細(xì)胞增殖、分化、凋亡以及最終礦化的生命歷程[2]。軟骨細(xì)胞經(jīng)過(guò)增殖、肥大和凋亡構(gòu)建軟骨細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM),ECM被血管、破骨細(xì)胞、骨髓細(xì)胞和成骨細(xì)胞侵入進(jìn)而沉積、礦化發(fā)育成骨。ECM在軟骨發(fā)育和EO過(guò)程中的骨骼框架的建立中起重要作用,也為細(xì)胞-基質(zhì)相互作用提供空間背景,特定的化學(xué)和機(jī)械信號(hào)在ECM內(nèi)傳遞,影響細(xì)胞基質(zhì)合成、遷移、增殖、存活和分化,從而對(duì)軟骨內(nèi)成骨產(chǎn)生影響[3]。軟骨細(xì)胞的增殖、分化、成熟、礦化也受到多種因子的調(diào)控,如轉(zhuǎn)化因子β(transforming growth factor-beta,TGF-β)、甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(parathyroid hormone related protein,PTHrP)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白、胰島素樣生長(zhǎng)因子、成纖維生長(zhǎng)因子及其受體(fibroblast growth factor/FGF receptor,FGF/FGFR)、印度刺猬因子(Indian hedgehog,Ihh)等[4]。

生長(zhǎng)板損傷是涉及骨骼縱向生長(zhǎng)機(jī)制損傷的總稱,包括生長(zhǎng)板、Ranvier區(qū)與干骺端損傷[5]。生長(zhǎng)板位于骨骺與干骺端之間,分為靜止區(qū)、增殖區(qū)、肥大區(qū)和鈣化區(qū),各區(qū)域軟骨細(xì)胞形態(tài)功能不一。隨著生長(zhǎng)板軟骨細(xì)胞分裂與增殖,骨骺側(cè)向著骨干側(cè)不斷進(jìn)行程序化軟骨內(nèi)成骨,間質(zhì)鈣化以及軟骨細(xì)胞的壞死、分解后最終鈣化成骨。Ranvier區(qū)是存在于骨骺板周?chē)囊粋€(gè)環(huán)形軟骨膜骨化溝,在臨床上,累及Ranvier區(qū)的損傷?？蓪?dǎo)致骺板的發(fā)育紊亂,也可導(dǎo)致外骨橋的形成以及骨腫瘤的發(fā)生[6]。軟骨細(xì)胞損傷后會(huì)釋放一些與成骨相關(guān)的細(xì)胞因子導(dǎo)致?lián)p傷區(qū)域軟骨細(xì)胞礦化,還可以破壞生長(zhǎng)板生長(zhǎng)區(qū)軟骨或血供導(dǎo)致生長(zhǎng)板失去正常生理功能提前閉合,致使局部軟骨礦化形成骨橋[7]。因此,明確生長(zhǎng)板損傷后生長(zhǎng)板軟骨細(xì)胞礦化的具體調(diào)控機(jī)制,將有助于尋找抑制生長(zhǎng)板損傷后骨橋形成的新思路,進(jìn)而有效控制或延緩生長(zhǎng)板損傷骨橋形成或骨骼畸形的發(fā)生和發(fā)展。

1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)

VEGF是由VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子6個(gè)家族成員組成的同源二聚體蛋白[8]。在骨骺生長(zhǎng)板中,VEGF主要表達(dá)于肥大層軟骨細(xì)胞,較少表達(dá)于靜息或增殖層軟骨細(xì)胞[9]。研究表明,大生長(zhǎng)板軟骨細(xì)胞分泌VEGF招募單個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞和促進(jìn)現(xiàn)有血管生成,而生長(zhǎng)板周?chē)鷧^(qū)域未分化的多能祖細(xì)胞在VEGF刺激下促進(jìn)血管系統(tǒng)侵入,從而啟動(dòng)二級(jí)骨化中心形成,是骨骼生理性血管生成的關(guān)鍵調(diào)控因子[10]。Gerber等[9]研究發(fā)現(xiàn)VEGF通過(guò)介導(dǎo)毛細(xì)血管侵襲進(jìn)而調(diào)節(jié)生長(zhǎng)板形態(tài)發(fā)生和觸發(fā)軟骨重塑,而抑制VEGF會(huì)阻礙毛細(xì)血管生成,導(dǎo)致骨小梁形成受損、肥大軟骨區(qū)擴(kuò)張和生長(zhǎng)板結(jié)構(gòu)紊亂。Ma等[11]也證實(shí)了敲除晝夜節(jié)律核心基因Bmal1骨細(xì)胞中VEGF和低氧誘導(dǎo)因子1α亞單位(hypoxia inducible factor 1alpha,HIF1α)表達(dá)下降,生長(zhǎng)板軟骨細(xì)胞中VEGF和HIF1α表達(dá)下調(diào),會(huì)提高基質(zhì)蛋白酶13(matrix metalloproteinases13,MMP13)和Runt相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子2(runt-related transcription factor 2,Runx2)的水平,促進(jìn)生長(zhǎng)板軟骨細(xì)胞礦化。此外,Gruber等[12]通過(guò)骨骺鉆孔損傷動(dòng)物模型證實(shí),隨著骨橋形成越多,生長(zhǎng)板靜止區(qū)和增殖區(qū)血管床VEGF表達(dá)越多,推測(cè)VEGF可能對(duì)于骨骺骨折后骺板阻滯的預(yù)防和治療有指導(dǎo)意義。Erickson等[13]也發(fā)現(xiàn)抗VEGF抗體可以抑制生長(zhǎng)板損傷骨橋形成且不影響骨骼正常生長(zhǎng),VEGF和FGF家族激酶受體非靶向抗血管抑制劑酪氨酸激酶抑制劑也能有效緩解骨骺生長(zhǎng)板發(fā)育不良,初步說(shuō)明抑制VEGF可能成為生長(zhǎng)板相關(guān)疾病的治療靶點(diǎn),對(duì)生長(zhǎng)板損傷的治療也不例外。

隨著對(duì)VEGF在生長(zhǎng)板軟骨下成骨過(guò)程生理機(jī)制的不斷深入,越來(lái)越多圍繞VEGF開(kāi)發(fā)的藥物逐漸應(yīng)用,這可能為生長(zhǎng)板損傷骨橋形成的治療提供新方式。

2 Ihh

20世紀(jì)80年代初,德國(guó)女遺傳學(xué)家C.Nusslein-Volhard和美國(guó)遺傳學(xué)家E.Wieschaus使用果蠅飽和突變的方法發(fā)現(xiàn)刺猬基因突變使得果蠅幼蟲(chóng)身體無(wú)毛部分變成有毛,故命名為“刺猬”基因[14]。此后,科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)與Hh基因同源、功能各不相同的音速刺猬因子、沙漠刺猬因子和Ihh。Ihh是一種由胚胎發(fā)育期間的扁平狀肥大前軟骨細(xì)胞所表達(dá)的大分泌型蛋白,通過(guò)作用于12次跨膜蛋白受體Patched(Ptch1和Ptch2)和7次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體Smoothened(Smo),進(jìn)而釋放Smo蛋白靶向下游轉(zhuǎn)錄因子Gli蛋白發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[15]。研究發(fā)現(xiàn),間充質(zhì)細(xì)胞特異性Ihh缺失小鼠胚胎期生長(zhǎng)板軟骨支架骨化明顯,導(dǎo)致生長(zhǎng)板和指骨關(guān)節(jié)的發(fā)育障礙,出生后立即出現(xiàn)短肢和侏儒表型[16]。而遺傳學(xué)研究也表明, Ihh介導(dǎo)的Hh信號(hào)的激活通過(guò)調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞分化、增殖以及成骨細(xì)胞形成3個(gè)方面控制EO過(guò)程[17]。而Ihh基因中p.E95K、p.D100E以及p.E131K發(fā)生點(diǎn)突變通過(guò)損害受體Ptch1和Gli1靶點(diǎn)活性,進(jìn)而抑制軟骨下成骨,導(dǎo)致小鼠遠(yuǎn)端足趾形成障礙[18]。有研究證實(shí),Hh信號(hào)通過(guò)其氨基末端結(jié)構(gòu)域(Hh-N)介導(dǎo),Hh-N作為多價(jià)脂蛋白顆粒被雙重脂化和分泌,Hh-N信號(hào)接收是由應(yīng)答細(xì)胞上Patched、Smo、Ihog和脊椎動(dòng)物特異性蛋白Hip、Gas1的幾種細(xì)胞表面蛋白共同調(diào)節(jié)[19]。有研究證實(shí)堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子Hand1通過(guò)抑制Ihh近端啟動(dòng)子Runx2的反式激活,下調(diào)Ihh基因的表達(dá)控制EO過(guò)程,且Hand1和Hand2基因的過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致了骨干的產(chǎn)前發(fā)育不良或再生骨化[20]。以上說(shuō)明Ihh的正常表達(dá)對(duì)于維持生長(zhǎng)板、關(guān)節(jié)軟骨以及初級(jí)松質(zhì)骨的發(fā)育均不可或缺。此外,Vasques等[21]發(fā)現(xiàn)使用重組生長(zhǎng)激素(recombinant human growth hormone,rhGH)有效治療Ihh突變引起的短肢畸形。Yoshida等[22]提出Ihh的表達(dá)受到PTHrP的抑制,因?yàn)镻TH受體與Ihh在肥大前軟骨細(xì)胞中特異性表達(dá)是一致的。筆者研究也證實(shí)rhGH通過(guò)Ihh-PTHrP信號(hào)通路延緩糖皮質(zhì)激素所致生長(zhǎng)板軟骨細(xì)胞凋亡,促進(jìn)了激素所致長(zhǎng)骨生長(zhǎng)畸形的恢復(fù)[23]。眾所周知,Ihh-PTHrP信號(hào)通路被認(rèn)為是軟骨細(xì)胞肥大的一個(gè)負(fù)反饋環(huán)路,而轉(zhuǎn)錄因子Sox9以及與Gli2結(jié)合的Foxc1均調(diào)節(jié)PTHrP的表達(dá)[24]。Hattori等[25]通過(guò)在肥大的軟骨細(xì)胞中錯(cuò)誤表達(dá)Sox9,導(dǎo)致VEGF的表達(dá)降低,并抑制血管對(duì)軟骨和軟骨骨化的侵襲,表明Sox9是軟骨血管化、骨髓形成和軟骨內(nèi)成骨的主要負(fù)調(diào)控因子。而Foxc1已經(jīng)被確定為軟骨中高表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子,并且也參與了Col10a1分泌調(diào)節(jié)[26]。因此,Sox9和Gli2結(jié)合的Foxc1信號(hào)的合作誘導(dǎo)PTHrP可以防止軟骨細(xì)胞的肥大,Sox9抑制軟骨血管化、骨髓形成和軟骨內(nèi)成骨。此外,PTHrP和組蛋白去乙酰化酶4(Histone deacetylase 4,HDAC4)也共同參與調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞肥大的途徑。激活PTHrP/cAMP/蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)信號(hào)通路使PKA靶點(diǎn)磷酸化,從而增加了細(xì)胞核中HDAC4的含量,HDAC4同時(shí)與肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2(myocyte enhancer factor 2,Mef2)、Runx2結(jié)合,抑制軟骨細(xì)胞肥大[27]。

綜上所述,Ihh-PTHrP負(fù)反饋環(huán)路調(diào)控EO進(jìn)程進(jìn)而影響骨骼發(fā)育障礙,Ihh基因可能作為生長(zhǎng)板損傷治療的重要靶點(diǎn),但仍需進(jìn)一步證實(shí)。

3 FGFR3

FGFR3廣泛分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、T及B淋巴細(xì)胞表面,是一種由胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)3部分組成的跨膜受體[28]。FGFR3功能異常時(shí)常導(dǎo)致軟骨發(fā)育不全等多種軟骨發(fā)育性疾病。既往有大量研究證實(shí),FGFR3跨膜結(jié)構(gòu)域功能位點(diǎn)突變會(huì)改變生長(zhǎng)板軟骨細(xì)胞終末分化潛能,導(dǎo)致軟骨發(fā)育不全,從而減緩生長(zhǎng)板EO過(guò)程[29]。值得注意的是,FGFR3基因ser365Cys突變通過(guò)改變Ihh-PTHrP信號(hào)通路促使Ihh、PTHrP表達(dá)下調(diào),抑制長(zhǎng)骨骨骼生長(zhǎng)[30-31]。研究發(fā)現(xiàn),在條件性敲除FGFR3的斑馬魚(yú)中Wnt/β-catenin信號(hào)表達(dá)增強(qiáng),而抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路可部分緩解FGFR3突變?cè)斐傻墓趋阑伪硇蚚32]。Zheng等[33]研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)sLC26A2基因敲除后,可能激活了活化轉(zhuǎn)錄因子6(activating transcription factor 6,ATF-6),進(jìn)而觸發(fā)蛋白折疊導(dǎo)致FCFR3信號(hào)過(guò)度激活,致使小鼠軟骨發(fā)育異常,而抑制FCFR3及其下游效應(yīng)基因的磷酸化后骨骼畸形情況得到改善。Chen等[34]為了探討成骨的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子FGFR3是否也影響穩(wěn)定骨折的再生,意外發(fā)現(xiàn)FGFR3的功能獲得性突變抑制了軟骨形成的始動(dòng)階段和隨后的骨形成。Balek等[35]使用AR0087(一種新型FGFR抑制劑)阻斷FGFR3活性發(fā)現(xiàn),軟骨細(xì)胞增殖得到改善,軟骨細(xì)胞的衰老以及ECM丟失明顯減緩,表明AR0087可恢復(fù)正常的生長(zhǎng)板結(jié)構(gòu)并消除FGFR3對(duì)軟骨細(xì)胞肥大分化的影響。此外,FGFR抑制劑AR0087還能明顯抑制FGFR1、FGFR2突變體活性,防止生長(zhǎng)板軟骨過(guò)度分化。

大量研究已經(jīng)證實(shí)FGFR3在生長(zhǎng)板發(fā)育、軟骨內(nèi)成骨過(guò)程中扮演重要作用,FGFR3如何參與生長(zhǎng)板損傷骨橋形成,仍需進(jìn)一步研究。隨著研究的深入,FGFR3應(yīng)該可以作為生長(zhǎng)板損傷治療的重要靶點(diǎn)。

4 縫隙引導(dǎo)配體3(slit guidance ligand 3,SLIT3)

SLIT家族是一類(lèi)通過(guò)與(roundabout,ROBO)受體相互作用在多種生理和病理活動(dòng)中發(fā)揮重要作用的分泌性蛋白家族,首次在果蠅胚胎的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn),在許多物種中高度保守,迄今為止在脊椎動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)并鑒定出了3個(gè)家族成員(SLIT1、SLIT2、SLIT3)[36]。SLIT1在骨組織中的表達(dá)量最低,而SLIT2和SLIT3在成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中均有表達(dá),但其表達(dá)水平可能因細(xì)胞的狀態(tài)而不同[37]。在哺乳動(dòng)物中有4種ROBO受體(ROBO1-4), ROBO1和ROBO3在破骨細(xì)胞中表達(dá),ROBO1和ROBO2在成骨細(xì)胞中表達(dá),而ROBO4在成骨細(xì)胞中幾乎不表達(dá),值得注意的是,ROBO1、ROBO2和ROBO4在所有類(lèi)型的血管內(nèi)皮細(xì)胞中均有表達(dá)[37- 38]。Kim等[39]使用了分級(jí)分泌組學(xué)方法,發(fā)現(xiàn)SLIT3可以通過(guò)激活β-catenin刺激成骨細(xì)胞遷移和增殖,SLIT3還通過(guò)以自分泌的方式抑制破骨細(xì)胞的分化來(lái)抑制骨吸收,并表明SLIT3是代謝性骨病的潛在治療靶點(diǎn)。Kim等[40]進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SLIT3刺激了軟骨細(xì)胞分化標(biāo)志物COL2A1、Sox9、COL10A1、VEGF和MMP13在細(xì)胞中的表達(dá)以及抑制了細(xì)胞中的β-catenin活性,表明SLIT3/ROBO2通過(guò)抑制β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)軟骨細(xì)胞成熟,但并不調(diào)控軟骨細(xì)胞數(shù)量的增殖。SLIT3是一個(gè)由成骨細(xì)胞衍生的促血管生成因子,而血管也可以通過(guò)分泌信號(hào)分子來(lái)調(diào)節(jié)骨形成,血管生成與骨形成在時(shí)間和空間上的這種密切聯(lián)系被稱為“血管生成-成骨耦合”[41]。CD31hiEMCNhi型血管是一種在血管內(nèi)皮細(xì)胞上高表達(dá)CD31和EMCN的血管亞型,其位于干骺端,周?chē)兄旅艿墓亲婕?xì)胞,可以通過(guò)產(chǎn)生刺激骨祖細(xì)胞增殖與分化的因子引導(dǎo)骨的形成[42]。SLIT3的遺傳性缺失會(huì)減少骨骼CD31hiEMCNhi型血管內(nèi)皮細(xì)胞,導(dǎo)致骨形成受損而產(chǎn)生低骨量,部分逆轉(zhuǎn)Shn3-/-小鼠的高骨量表型,而成骨細(xì)胞和CD31hiEMCNhi血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的這種耦合對(duì)骨愈合至關(guān)重要[43]。

綜上所述,在軟骨細(xì)胞中SLIT3/ROBO2可以通過(guò)抑制β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)軟骨細(xì)胞成熟。而在干骺端中,SLIT3可以促進(jìn)CD31hiEMCNhi型血管的生成,從而引導(dǎo)骨形成。因此,SLIT3可能會(huì)為生長(zhǎng)板損傷后骨橋的形成治療和預(yù)防提供治療靶點(diǎn)。

5 其他炎癥相關(guān)調(diào)控因子

生長(zhǎng)板損傷后,炎癥反應(yīng)常常破壞軟骨細(xì)胞的合成代謝和分解代謝平衡。有文獻(xiàn)指出,在大鼠生長(zhǎng)板損傷模型中的損傷反應(yīng)有4個(gè)不同階段——分別在第1～3、3～7、7～14、10～25天發(fā)生的炎癥、纖維化、成骨和骨橋成熟重構(gòu)反應(yīng)[44]。

生長(zhǎng)板損傷后的炎癥期階段,中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞流入生長(zhǎng)板損傷部位,并分泌大量細(xì)胞因子調(diào)節(jié)下游事件,導(dǎo)致生長(zhǎng)板損傷部位的骨橋形成。如白細(xì)胞介素-1β( interleukin-1beta,IL-1β)、一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS) 和 腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)等迅速上調(diào)會(huì)導(dǎo)致MMP1和MMP13過(guò)表達(dá),導(dǎo)致生長(zhǎng)板軟骨損傷后的軟骨細(xì)胞、ECM細(xì)胞凋亡[45]。Zhou 等[46]證實(shí)了IL-1β、TNF-α、TGF-β1 和IGF-I 的表達(dá)可能在早期急性炎癥事件以及期骨橋的形成和重塑中發(fā)揮作用。此外,有研究證實(shí)環(huán)加氧酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)對(duì)骨折部位初始炎癥反應(yīng)的下游過(guò)程至關(guān)重要,COX-2表達(dá)后蛋白多糖(proteoglycan,PG)水平的增加并上調(diào)了各種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生,這些介質(zhì)與PG增加炎癥反應(yīng),促進(jìn)損傷愈合;而直接抑制COX-導(dǎo)致骨形成和骨折愈合的延遲,這說(shuō)明損傷誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和COX-2酶在組織修復(fù)過(guò)程中的重要性[47]。生長(zhǎng)板損傷誘導(dǎo)關(guān)鍵炎癥介質(zhì)COX-2和iNOS在生長(zhǎng)板損傷的炎癥階段顯著上調(diào),表明生長(zhǎng)板損傷刺激大量COX-2、iNOS釋放,進(jìn)而促使骨橋在損傷生長(zhǎng)板間隙的形成[48]。

研究表明,在生長(zhǎng)板損傷后的纖維化階段,損傷生長(zhǎng)板中生長(zhǎng)因子FGF-2的mRNA水平顯著上調(diào)[46]。而FGF-2不僅能抑制軟骨細(xì)胞分化、增強(qiáng)堿性磷酸酶活性以及刺激骨體外吸收,還能夠通過(guò)抑制來(lái)自IGF-I 和 TGF-β的關(guān)鍵信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)增加間充質(zhì)細(xì)胞的成骨和軟骨分化潛能[49]。也有研究發(fā)現(xiàn),在纖維化階段抑制血小板源生長(zhǎng)因子受體信號(hào)傳導(dǎo)可降低損傷后第 4 天間充質(zhì)細(xì)胞的增殖和浸潤(rùn)水平,并且在生長(zhǎng)板損傷后第14天,損傷部位的骨或軟骨組織的數(shù)量也減少[50]。

纖維化期之后,在骨橋的重塑和成熟過(guò)程中,骨小梁被骨髓細(xì)胞分隔,在靜息期被扁平的紡錘狀非活性成骨細(xì)胞包圍,標(biāo)志著非活性骨形成[44]。研究表明,在生長(zhǎng)板損傷部位新生的骨小梁的某些區(qū)域可見(jiàn)破骨細(xì)胞,且損傷生長(zhǎng)板上TNF-α、IGF-I和BMP-7的上調(diào)[41]。TNF-α已被證明通過(guò)促進(jìn)骨吸收細(xì)胞、破骨細(xì)胞的分化,在調(diào)節(jié)骨重塑中發(fā)揮重要作用,而一些細(xì)胞因子如IL-1β、TGFβ1也能增強(qiáng)TNFα誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化,但需要進(jìn)一步研究調(diào)控生長(zhǎng)板損傷部位骨橋成熟和重塑的分子及細(xì)胞機(jī)制[51]。

綜上所述,闡明生長(zhǎng)板損傷炎癥反應(yīng)的具體機(jī)制,將有助于明確炎癥反應(yīng)如何參與生長(zhǎng)板損傷后生長(zhǎng)板軟骨細(xì)胞的肥大礦化以及如何維持生長(zhǎng)板軟骨細(xì)胞功能代謝,這將為生長(zhǎng)板損傷提供新思路。

6 總結(jié)與展望

生長(zhǎng)板損傷是由創(chuàng)傷、感染、藥物、腫瘤等引起的長(zhǎng)骨干骺端軟骨損傷,是兒童及青少年常見(jiàn)的骨骼系統(tǒng)損傷類(lèi)型之一,損傷常導(dǎo)致肢體短縮與后遺畸形。生長(zhǎng)板損傷后骨橋形成所導(dǎo)致的畸形的治療是小兒骨科醫(yī)師亟待解決的熱點(diǎn)問(wèn)題。隨著不斷深入對(duì)生長(zhǎng)板軟骨內(nèi)成骨、損傷炎癥反應(yīng)、損傷后血管的侵入以及損傷后生長(zhǎng)板軟骨細(xì)胞肥大分化等具體分子機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn),促進(jìn)損傷生長(zhǎng)板再生成為具備正確極性層次和發(fā)育能力的生長(zhǎng)板軟骨組織,并在此基礎(chǔ)上抑制軟骨細(xì)胞進(jìn)一步快速分化為骨橋連接是恢復(fù)損傷生長(zhǎng)板正常結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)鍵。因此,明確生長(zhǎng)板損傷早期骨橋形成的具體機(jī)制,將為早期預(yù)防骨橋形成和生長(zhǎng)板損傷的臨床治療提供新的策略。

作者貢獻(xiàn)聲明：任廷果:文獻(xiàn)檢索及整理、論文撰寫(xiě)及修改;彭國(guó)璇:研究指導(dǎo)、論文修改、經(jīng)費(fèi)支持;孫紅:研究指導(dǎo);林廉洋、彭洪成:文獻(xiàn)檢索;黃明智、姜華:研究指導(dǎo);鄧進(jìn):研究指導(dǎo)、論文修改及審校、經(jīng)費(fèi)支持