張靜 陳苗 劉離香 董雪 李維辛

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是最常見的肝病,隨著全球肥胖問題的發(fā)展和代謝綜合征的流行,NAFLD已經(jīng)成為全球第一大慢性肝病,且近十年發(fā)病率持續(xù)上升[1]。肌少癥是一種老年人極易發(fā)生的進(jìn)展性的綜合征,主要表現(xiàn)為肌量下降,肌力及肌肉功能減退。骨骼肌是葡萄糖代謝的主要器官,肌肉質(zhì)量下降可引發(fā)胰島素抵抗,這也是NAFLD的一個重要危險(xiǎn)因素。此外,肥胖、維生素D缺乏、慢性炎癥反應(yīng)、高血氨、肝因子及肌因子也可能參與肌少癥和NAFLD的病理生理機(jī)制。有研究表明,肌少癥是NAFLD的高風(fēng)險(xiǎn)因素[2],且可能增加NAFLD病人的死亡率[3]。同時,NAFLD也會通過多種途徑干擾蛋白質(zhì)合成,從而增加肌少癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此,在NAFLD及肌少癥病人中做好篩查、診斷及預(yù)防,對于降低NAFLD相關(guān)肌少癥發(fā)病率具有重要意義。

1 NAFLD與肌少癥的作用機(jī)制

1.1 胰島素抵抗及肥胖 胰島素抵抗是NAFLD發(fā)病的主要驅(qū)動因素,它可以誘導(dǎo)游離脂肪酸增加、微生物群修飾、肝臟的脂肪生成,以及肝臟的毒性、炎癥和肝細(xì)胞凋亡等。在肌肉中,胰島素作為一種合成代謝激素,可以激活胰島素受體途徑、蛋白激酶B(Akt)磷酸化,通過哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)途徑激活蛋白質(zhì)的合成以及抑制自噬。而當(dāng)發(fā)生胰島素抵抗時,磷酸化Akt(pAkt)水平明顯降低,蛋白質(zhì)的合成減少、自噬增加,并激活泛素-蛋白酶體蛋白水解途徑,從而增加肌肉蛋白質(zhì)等的降解及肌肉萎縮,增加肌少癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。肝臟細(xì)胞中的胰島素抵抗也會影響肝臟對葡萄糖的攝取及糖原的合成,過量的葡萄糖在肝臟中轉(zhuǎn)化為TG,從而引發(fā)NAFLD。而有毒脂質(zhì)即二?；视秃蜕窠?jīng)酰胺會加劇肝臟的胰島素抵抗。因此,胰島素抵抗可能是肌少癥與NAFLD相關(guān)的重要機(jī)制[4]。此外,有研究發(fā)現(xiàn),骨骼肌中的慢肌纖維越少則骨骼肌對胰島素的敏感性越低[5]。而骨骼肌中的肌纖維隨著年齡的增長選擇性退化,其中慢肌纖維的減少更加顯著。因此,隨著慢肌纖維的減少,老年肌少癥病人骨骼肌攝取葡萄糖及氧化脂肪酸的能力也會越來越弱,從而導(dǎo)致胰島素抵抗發(fā)生。且隨著胰島素抵抗的加重,肝臟開始代償性攝取大量脂肪酸,從而發(fā)生NAFLD。

肥胖也與兩者的發(fā)病密切相關(guān)。脂肪組織的功能障礙是NAFLD、肥胖及胰島素抵抗的一個重要標(biāo)志。不受調(diào)節(jié)的脂肪細(xì)胞脂解后會增加血清中非酯化脂肪酸(NEFAs)水平,誘導(dǎo)肝臟及異位的脂肪沉積,加快NAFLD進(jìn)程。肥胖病人脂肪質(zhì)量的增加與活化的巨噬細(xì)胞(MF)及淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)的慢性低度炎癥反應(yīng)及促炎因子增加有關(guān)。而這些炎癥因子可以降低肌肉及肝臟對胰島素及胰島素樣生長因子1(IGF-1)的反應(yīng),導(dǎo)致肌肉大量降解、肝臟脂肪毒性增加、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及線粒體功能障礙[6]。此外,脂肪細(xì)胞脂肪酸結(jié)合蛋白(A-FABP)也可在肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用,其與骨骼肌指數(shù)(SMI)呈負(fù)相關(guān),且不受混雜因素的影響。

1.2 維生素D缺乏 維生素D是一種參與肌肉代謝的激素,主要通過維生素D受體(VDR)發(fā)揮作用。維生素D缺乏會導(dǎo)致VDR的表達(dá)降低,增加活性氧,并破壞線粒體功能,從而導(dǎo)致骨骼肌萎縮[7]。動物模型證實(shí),VDR的缺失與瘦體質(zhì)量減少、力量下降有關(guān)[8]。維生素D在肌細(xì)胞的增殖分化,骨骼肌的形成、生長及炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用,因此,維生素D大量缺乏可以影響骨骼肌纖維的體積及氧化能力,從而促使肌少癥發(fā)生。同時,維生素D也參與了NAFLD的發(fā)生發(fā)展機(jī)制。Guo等[9]研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)充維生素D可增加NAFLD病人的胰島素敏感性。Liu等[10]的研究表明,維生素D水平較低是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且維生素D水平與NAFLD的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān),缺乏維生素D會導(dǎo)致脂肪合成增多,促使NAFLD的發(fā)生。此外,維生素D缺乏還可以導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及胰島素抵抗發(fā)生,而這些正是促進(jìn)肌少癥及NAFLD發(fā)展的關(guān)鍵。

1.3 高血氨 血氨主要來源于腸道中未被吸收的氨基酸及未被成功消化的蛋白質(zhì)。肝臟是唯一能夠降低血氨濃度的器官,當(dāng)肝臟嚴(yán)重受損時,氨就不能被正常代謝,從而導(dǎo)致血氨升高。Levitt等[11]研究發(fā)現(xiàn),高血氨可以使骨骼肌功能障礙以及肌細(xì)胞的線粒體功能紊亂,從而導(dǎo)致肌少癥。當(dāng)血氨濃度長期高于正常水平時,骨骼肌的蛋白質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)就會被打破,從而進(jìn)一步加重肌少癥。研究發(fā)現(xiàn),“腸-肝軸”及微生物群的變化可影響脂質(zhì)和碳水化合物的代謝,并打破炎癥介質(zhì)的平衡,從而導(dǎo)致代謝失調(diào),促進(jìn)NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。對于NAFLD病人來說,“腸-肝軸”的紊亂在很大程度上加重了氨在肝臟的積聚,從而使肝臟對血氨的處理能力明顯下降并導(dǎo)致高氨血癥的發(fā)生。而高氨血癥又會進(jìn)一步與NAFLD病人肝臟中的某些特殊因子結(jié)合,加重肌細(xì)胞蛋白質(zhì)的穩(wěn)態(tài)失衡,從而導(dǎo)致肌少癥發(fā)生[12],形成惡性循環(huán)。

1.4 慢性炎癥 MF是炎癥介質(zhì)的主要來源,MF介導(dǎo)的炎癥被認(rèn)為是胰島素抵抗的重要原因之一。MF將表型改變?yōu)镸1并釋放促炎因子如TNF-α、IL-6等,從而對肌細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用引發(fā)肌少癥。且這些因子可以通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡及上調(diào)細(xì)絲蛋白的蛋白酶體衰變來誘導(dǎo)肌肉萎縮[13]。Visser等[14]研究發(fā)現(xiàn),包括IL-6、CRP和TNF-α在內(nèi)的炎癥標(biāo)志物水平與肌肉的力量和質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)。NAFLD目前被認(rèn)為是亞臨床炎性疾病。NAFLD的發(fā)病是一個伴隨肝臟炎癥及胰島素抵抗的過程。MF和Kupffer細(xì)胞參與了肝臟的炎癥過程,其通過分泌促炎因子影響脂肪生成及肝細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)酰胺水平,通過抑制AKT/PKB信號通路激活,減少胰島素信號傳導(dǎo)。因此,由過度分泌的細(xì)胞因子誘導(dǎo)的慢性炎癥及氧化應(yīng)激的發(fā)展可以加重肌肉-肝臟軸的失調(diào),其在導(dǎo)致肌肉質(zhì)量下降的同時也在NAFLD的進(jìn)展中起到病因作用[15]。

1.5 一些特定的細(xì)胞因子 細(xì)胞因子是由肌肉、脂肪組織和肝臟細(xì)胞分泌的一類小分子蛋白質(zhì),具有介導(dǎo)以及調(diào)節(jié)免疫過程的作用。大量研究發(fā)現(xiàn),一些特定的細(xì)胞因子與肌少癥及NAFLD的發(fā)生密切相關(guān)。

1.5.1 肝因子:肝因子是一類由肝臟分泌的蛋白質(zhì),可以通過多種信號傳導(dǎo)影響肝臟代謝。目前,研究較多的肝因子包括血管生成素樣蛋白4(ANGPTL4)、成纖維細(xì)胞生長因子21(FGF21)、白細(xì)胞衍生趨化因子2(LECT2)等。Camporez等[16]研究發(fā)現(xiàn),給予小鼠FGF21可以改善其肝臟及外周血的胰島素敏感性,同時抑制脂肪組織脂解并顯著降低肝臟及骨骼肌中的TG水平。研究發(fā)現(xiàn),LECT2水平與肝脂肪變性程度及肥胖呈正相關(guān),介導(dǎo)著骨骼肌及肝臟的胰島素抵抗。Gusarova等[17]的研究表明,ANGPTL4與代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān);ANGPTL4還能夠抑制脂蛋白酶活性,導(dǎo)致脂質(zhì)紊亂、肝脂肪變性,參與NAFLD的發(fā)生發(fā)展。

1.5.2 肌因子:肌肉生長抑制素是一種對肌肉質(zhì)量起負(fù)向調(diào)節(jié)作用的肌生成因子,它可以通過多個細(xì)胞信號通路將肌少癥與NAFLD聯(lián)系起來。肌肉生長抑制素的缺失可以促進(jìn)肌肉合成及葡萄糖攝取,改善胰島素抵抗,防止肝脂肪變性。Delogu等[18]的研究表明,肌肉生長抑制素可能是一種干擾肌肉-肝臟代謝的關(guān)鍵介質(zhì),且主要通過激活應(yīng)激活化蛋白激酶(JNK)以促纖維化的方式調(diào)節(jié)肝星狀細(xì)胞,這可能是一種新的肌肉到肝臟的作用途徑。其他聯(lián)系肌少癥與NAFLD的肌因子還有鳶尾素和肌聯(lián)素。鳶尾素可以增加葡萄糖代謝及脂肪消耗,抑制脂質(zhì)積累、減輕體質(zhì)量,對肝脂肪變性發(fā)揮保護(hù)作用。而肌聯(lián)素可以將骨骼肌及肝臟的脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)聯(lián)系起來,促進(jìn)脂肪酸攝取,這可能揭示了一種新的肌聯(lián)素離子代謝回路。

除以上細(xì)胞因子外,生長激素(GH)和IGF-1也可能是肌少癥與NAFLD之間的潛在聯(lián)系。GH和IGF-1是肌肉質(zhì)量變化的關(guān)鍵效應(yīng)因素。肥胖病人的GH和IGF-1水平有所下降,可能對骨骼肌及肝臟都有損害,導(dǎo)致異位脂肪儲存。此外,Ajaz等[19]的研究表明,NAFLD的發(fā)病機(jī)制與線粒體功能障礙有關(guān),且外周細(xì)胞的線粒體功能障礙以及尿酸循環(huán)相關(guān)的代謝物可以作為肝細(xì)胞線粒體損傷的傳感器,這些同樣也是NAFLD纖維化進(jìn)展的獨(dú)特生物標(biāo)志物。線粒體功能對于骨骼肌同樣重要。線粒體質(zhì)量控制的動態(tài)協(xié)調(diào)是維持骨骼肌線粒體功能的關(guān)鍵,而線粒體自噬、線粒體蛋白水解系統(tǒng)及動力學(xué)改變(融合或裂變)都可以影響肌肉的質(zhì)量和功能。

2 NAFLD與肌少癥的診斷及評估

2.1 NAFLD的診斷與評估 肝活檢被認(rèn)為是診斷NAFLD的金標(biāo)準(zhǔn),但由于其成本及侵襲性,并不適用于大規(guī)模篩查。瞬時彈性成像技術(shù)具有無創(chuàng)、無痛、便捷的優(yōu)點(diǎn),已被廣泛應(yīng)用于評估NAFLD的嚴(yán)重程度,其結(jié)果與肝活檢一致性高[20]。超聲檢查被推薦為臨床一線的影像學(xué)評估方式,相比組織學(xué),它更容易獲取且敏感性更高,在診斷肝脂肪變性方面十分準(zhǔn)確。除影像學(xué)評估外,脂肪肝脂肪指數(shù)、脂肪試驗(yàn)、肝脂肪變性指數(shù)及NAFLD肝脂肪評分等都可以用于評估肝脂肪變性程度。當(dāng)以脂質(zhì)積累產(chǎn)物(LAP)作為NAFLD的診斷參數(shù)時,可以采用計(jì)算公式{女性:[腰圍(cm)-58]×TG(mmol/L),男性:[腰圍(cm)-65]×TG(mmol/L)}進(jìn)行評估[21]。

2.2 肌少癥的診斷與評估 2019年亞洲肌少癥工作組(AWGS)針對亞洲人更新的肌少癥共識應(yīng)用雙能X線吸收儀(DXA)檢測四肢骨骼肌質(zhì)量并由此計(jì)算出四肢骨骼肌質(zhì)量(kg)/身高2(m2)(SMI),并用SMI評估肌少癥,其診斷界值為男性<7.0 kg/m2、女性<5.4 kg/m2。該共識強(qiáng)調(diào)肌肉力量下降、肌肉功能減退是肌肉質(zhì)量下降的結(jié)果,因此只要有肌力下降或肌肉功能減退且合并肌肉質(zhì)量下降即可診斷,且如果肌力及肌肉功能同時減退,合并肌肉質(zhì)量下降則可以診斷為嚴(yán)重肌少癥[22]。肌肉質(zhì)量可以用四肢骨骼肌質(zhì)量、全身骨骼肌質(zhì)量或特定肌肉群的橫截面積測定。肌力的評估最常采用握力,而肌肉功能則可以通過步速、簡易體能狀況量表等進(jìn)行評估。

3 NAFLD與肌少癥的預(yù)防及治療

根據(jù)目前對肌少癥與NAFLD之間病理生理機(jī)制的理解,早期可以通過一定干預(yù)手段預(yù)防或者延緩病情進(jìn)展。肌少癥在NAFLD發(fā)展中的作用也可能具有重要的治療意義[23],所以肌少癥的防治對于NAFLD病人而言也非常重要。目前認(rèn)為調(diào)整飲食、使用藥物及運(yùn)動等可以改善NAFLD和肌少癥。

3.1 飲食 多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)充精氨酸可以有效改善瘦體質(zhì)量及肝衰弱指數(shù),精氨酸可以促進(jìn)葡萄糖攝取,增加肌肉血流量,降低NAFLD及肌少癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[24]。NAFLD動物模型研究發(fā)現(xiàn),肌酸補(bǔ)充劑可以通過增加脂肪酸氧化來減少肝脂肪變性、炎癥和氧化應(yīng)激,表明肌酸可以同時在肝臟和肌肉中發(fā)揮作用。肌酸目前已被證明可以通過加速ATP再生來增加肌肉再生及加強(qiáng)肌肉功能。飲食習(xí)慣及飲食結(jié)構(gòu)對于NAFLD和肌少癥的防治也十分重要。地中海飲食已被證明可以降低心血管風(fēng)險(xiǎn)、胰島素抵抗、體脂組成及脂肪變性[25]。Jegatheesan等[26]研究發(fā)現(xiàn),高果糖飲食是NAFLD的危險(xiǎn)因素,攝入大量的果糖可以增加尿酸水平,從而誘導(dǎo)胰島素抵抗以及氧化應(yīng)激;增加膳食纖維則可以有效降低NAFLD風(fēng)險(xiǎn)。對于肌少癥病人而言,蛋白質(zhì)的補(bǔ)充十分重要,其需要1.5～2.0 kg/d的蛋白質(zhì)來改善癥狀并防止肌肉的進(jìn)一步流失[27]。因此,調(diào)整飲食可能更有利于NAFLD和肌少癥的管理。

3.2 藥物 目前,臨床上并沒有被批準(zhǔn)用于治療肌少癥與NAFLD的藥物,但一些藥物可對兩者防治發(fā)揮作用。比如激活素ⅡB受體拮抗劑和肌生成抑制素阻斷劑可以通過抑制肌肉生長抑制素這類負(fù)向調(diào)控因子的作用來增加肌量,然而其安全性及有效性尚不清楚。Dickkopf相關(guān)蛋白2(Dkk2)作為一種連接肌肉和骨骼的肌肉生長因子,可以對因雄激素缺乏導(dǎo)致肌肉萎縮及骨質(zhì)減少的個體發(fā)揮重要作用[28]。Carey等[29]研究發(fā)現(xiàn),左旋肉堿可以抑制肌肉流失,其也是一種脂肪酸氧化所需的氨基酸。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示,NAFLD病人口服L-鳥氨酸-L-天冬氨酸治療12周后,其肝酶和TG水平明顯好轉(zhuǎn)[30]。NAFLD病人使用鹽皮質(zhì)激素受體阻滯劑(如螺內(nèi)酯和依普利酮)治療可以減緩肝脂肪變性和纖維化。此外,研究發(fā)現(xiàn)天然多酚白藜蘆醇與二甲雙胍一樣,可以通過激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)降低肝脂肪變性,但是目前沒有證據(jù)證明其對NAFLD進(jìn)展的影響。

3.3 運(yùn)動 對于肌少癥和NAFLD病人,運(yùn)動是非常重要的干預(yù)方式,任何體育活動都可以有效降低40歲以上成年人肌少癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[31]。運(yùn)動可以增加肌肉胰島素的敏感性,促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)的合成及肌因子的分泌。通過運(yùn)動干預(yù),肌少癥病人不但能夠增加肌肉質(zhì)量,降低體脂,而且其胰島素抵抗也會得到有效改善。Romero-Gome等[32]的研究證實(shí),體質(zhì)量減輕5%可以改善NAFLD病人的脂肪變性,減輕7%可以改善脂肪性肝炎。多項(xiàng)研究表明,運(yùn)動訓(xùn)練是治療NAFLD病人肌少癥的有益策略,其中循環(huán)阻抗運(yùn)動效果更佳。循環(huán)阻抗運(yùn)動不僅能夠提高病人的心血管功能及肌肉耐力,還能夠增加病人的肌肉力量。但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn),耐力聯(lián)合訓(xùn)練雖然能夠改善NAFLD合并肌少癥病人的身體功能,但沒有改善其肌肉質(zhì)量[33]。因此,建議未來應(yīng)進(jìn)行更多的研究來確定對肌少癥有積極影響的最佳訓(xùn)練類型。

4 結(jié)語

隨著人口老齡化及肥胖問題的發(fā)展,NAFLD和肌少癥的發(fā)病率預(yù)計(jì)將持續(xù)增加。雖然目前肌少癥與NAFLD之間的聯(lián)系有大量文獻(xiàn)的支持,但仍缺乏明確的證據(jù)證明兩者之間的因果關(guān)系。兩者通過雙向關(guān)系相互聯(lián)系,形成一種惡性循環(huán)。因?yàn)榧∪狻⒏闻K及脂肪組織在身體中的核心作用,由此產(chǎn)生了一個新的臨床表型概念——肌少型NAFLD。然而,我們還需進(jìn)一步研究NAFLD表型的異質(zhì)性并確定如何在NAFLD病人的臨床實(shí)踐中進(jìn)行肌少癥篩查。對NAFLD病人的肌肉組成進(jìn)行評估也許能更好地根據(jù)臨床表型對病人分層,并識別出高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行干預(yù)。因此,對肌少型NAFLD表型的鑒定是十分必要的,由此可以掌握病人的營養(yǎng)狀態(tài),制定適宜的干預(yù)措施,可能更利于肌肉-肝臟-脂肪組織軸穩(wěn)態(tài)的恢復(fù),這也是防治NAFLD及肌少癥的關(guān)鍵。