劉園園

研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥與CHD之間存在十分密切的關(guān)系,抑郁情緒可以引起甚至加重CHD的發(fā)生和發(fā)展,反過來,CHD同樣會干擾病人的心理情緒,因此,抑郁癥與心血管疾病共病率很高。本文將從基因水平上探討抑郁癥和心血管疾病之間的關(guān)系,以期為防治抑郁癥和CHD帶來新思路。

1 抑郁癥影響一氧化氮合酶(NOS)誘發(fā)CHD

NOS是一氧化氮(NO)合成過程中的關(guān)鍵酶,也是此過程中唯一的限速酶。一旦NOS發(fā)生突變,就會對NO的生成造成嚴(yán)重的影響。NO具有多種生理功能,包括舒張血管、神經(jīng)傳遞和抑制血小板聚集等。在抑郁癥病人中,L-精氨酸-NOS合成途徑被破壞,NO生成減少,導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生率升高;此外,NOS基因G894T的多態(tài)性會影響NOS的表達和活性[1]。Zhu等[2]的研究顯示,NOSG894T基因多態(tài)性與早發(fā)CHD的風(fēng)險有關(guān),因此,檢測該基因多態(tài)性有助于CHD的臨床評估和預(yù)測。

2 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因與單相抑郁癥和心血管疾病的生理聯(lián)系

ACE的功能主要是將血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ。在腎素-血管緊張素級聯(lián)反應(yīng)中,血管緊張素Ⅱ是一種有效的血管升壓劑和醛固酮刺激肽,ACE基因的插入或缺失直接決定了表達產(chǎn)物的功能。ACE基因除了對血壓有一定的調(diào)節(jié)作用外,還可以干擾促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的分泌,并增強促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素對腎上腺的刺激作用。Wittke-Thompson等[3]通過疾病遺傳模型證實了精神抑郁與ACE基因中rs4291 T等位基因有關(guān),該基因攜帶者被觀察到較高的因皮質(zhì)醇刺激而造成的下丘腦-垂體腎上腺(HPA)軸改變,而HPA軸的改變會提高心血管疾病和抑郁癥患病的風(fēng)險。另外,ACE還可以調(diào)控動脈粥樣硬化的形成,直接影響CHD的發(fā)病風(fēng)險[4]。

3 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)與CHD和抑郁癥的相關(guān)性

BDNF與各種精神疾病有關(guān),被認(rèn)為是抑郁癥的檢測生物標(biāo)志物[5]。BDNF水平降低可能損害神經(jīng)可塑性和神經(jīng)的發(fā)育,促進細(xì)胞萎縮,這些效應(yīng)反過來會誘發(fā)抑郁癥[6]。有研究表明,抑郁癥病人體內(nèi)BDNF水平降低,但對抑郁癥病人使用抗抑郁藥進行治療之后,BDNF的濃度有所增加[7]。

BDNF在CHD的發(fā)病機制中也有一定的作用,較高的BDNF血清濃度與心腦血管疾病發(fā)病率降低有關(guān)[8],BDNF缺乏會導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞接觸減少和細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致心室壁缺血,心臟收縮力下降。抑郁癥和CHD都與較低濃度的BDNF有關(guān), BDNF水平降低會影響心血管功能,從而增加CHD和相關(guān)疾病的發(fā)病率;同時,CHD病人BDNF水平改變會誘發(fā)抑郁癥。

4 CD40基因單核苷酸多態(tài)性(SNP)與CHD和抑郁癥的聯(lián)系

動脈粥樣硬化最開始表現(xiàn)為內(nèi)皮功能障礙,它通過刺激CD40受體-CD40配體(CD40L)途徑來削弱內(nèi)皮細(xì)胞的抗炎防御。CD40-CD40L相互作用,上調(diào)趨化因子和黏附分子,如單核細(xì)胞趨化蛋白或血管細(xì)胞黏附分子,促進白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附[9]。有研究稱,CD40基因的C等位基因的純合性會導(dǎo)致CD40的表面豐度增加,誘發(fā)血管炎癥,增加人類對動脈粥樣硬化和CHD的易感性[10]。亦有研究顯示,抑郁癥病人體內(nèi)的CD40和CD40L表達水平升高[11],因此兩者可能通過CD40基因相互影響。

5 去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體(NET)與CHD和抑郁癥的關(guān)系

去甲腎上腺素是大腦中一種重要的神經(jīng)遞質(zhì),被NET攝取的去甲腎上腺素要么通過囊泡性單胺轉(zhuǎn)運體-2重新包裝成囊泡,要么被單氨基氧化酶降解[12]。NET功能的細(xì)微變化也可能對人體,特別是心血管系統(tǒng)產(chǎn)生重要影響。事實上,NET的改變與許多心血管疾病有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),NET基因A457P突變的病人及其家庭成員的心率和去甲腎上腺素的含量增加[13]。另有研究表明,在一些重度抑郁癥病人中,可能存在心臟NET功能降低。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)NET基因啟動子區(qū)域的多態(tài)性與高血壓有關(guān),Pandit-Taskar等[14]研究發(fā)現(xiàn),NET的多態(tài)性與2型糖尿病病人高血壓的發(fā)生相關(guān)。NET通過在外周組織和大腦中的作用來調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng),還參與了交感神經(jīng)活動在血管、心臟和腎臟之間的分布。隨著對NET作用機制的深入探索,會逐漸揭開這層神秘的面紗,為心血管疾病和抑郁癥的預(yù)防和治療開拓出一條新途徑。

6 5-羥色胺轉(zhuǎn)運體(5-HTT)基因多態(tài)性與CHD和抑郁癥之間的聯(lián)系

5-羥色胺(5-HT)是一種生物胺,作為神經(jīng)遞質(zhì)和外周激素,與心血管疾病和抑郁癥的發(fā)病有關(guān)。近年來的調(diào)查發(fā)現(xiàn),患有心血管疾病的病人中,5-HTT基因序列中的第1947 bp位置處存在一個堿基突變,使5-HTT基因表達的5-HT轉(zhuǎn)運蛋白構(gòu)造發(fā)生改變,5-HTT無法與5-HT正常結(jié)合,繼而造成血液循環(huán)中的5-HT含量降低,導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生[15]。有報道稱,在動物和人類中發(fā)現(xiàn)了5-HTT中缺失/插入多態(tài)性的相互作用,S等位基因的攜帶者在受到精神刺激之后會表現(xiàn)出較高的可診斷的抑郁癥狀[16]。另外,抑郁的病理基礎(chǔ)是腦內(nèi)的5-HT神經(jīng)遞質(zhì)異常。有研究表明,全身心血管系統(tǒng)中的短暫性高血壓可能主要由血小板5-HT/內(nèi)皮NO進行調(diào)節(jié)[17],這也解釋了CHD與抑郁癥相伴并存的原因,為治療相關(guān)的心血管疾病以及抑郁癥提供了一定的診斷和治療依據(jù)。

7 總結(jié)

抑郁癥和CHD的發(fā)生與外界和遺傳因素的關(guān)系較為復(fù)雜,隨著分子生物學(xué)和生物工程等技術(shù)的快速發(fā)展,越來越多的易感基因及其SNP被識別出來,這就為抑郁和CHD的預(yù)防和治療提供了更加準(zhǔn)確和有效的方法。總之,探測生命全程運轉(zhuǎn)的方法是理解抑郁癥和CHD誘發(fā)因素的理想選擇,展望未來,基因多態(tài)性在研究心理疾病和心臟病發(fā)病機理方面的前景非常美好,但這種美好需要我們一步步地去發(fā)現(xiàn)、去探索。