侯夢貞， 余蕓， 王建青△

· 綜述 ·

長鏈非編碼RNA H19在肝臟疾病中作用的研究進展*

侯夢貞1，2， 余蕓1， 王建青1，2△

（1安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽省公共衛(wèi)生臨床中心，安徽 合肥 230012；2安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，安徽 合肥 230032）

長鏈非編碼RNA H19；膽汁淤積；肝細胞癌；非酒精性脂肪性肝病

人類基因組計劃發(fā)現(xiàn)，僅有不到2%的基因組編碼蛋白質(zhì)，而近70%的基因組轉(zhuǎn)錄成非編碼RNA［1］。非編碼RNA是指不具備蛋白質(zhì)編碼能力的RNA，包括轉(zhuǎn)運RNA、核糖體RNA、小核仁RNA和長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA， lncRNA）。其中，lncRNA是一類長度大于200個核苷酸、沒有開放閱讀框而不具備蛋白編碼能力的特殊RNA［2］。lncRNA過去被認為是RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的副產(chǎn)物，因不具備生物學(xué)功能而僅被當(dāng)作是轉(zhuǎn)錄“噪音”［3］。但越來越多的研究顯示，lncRNA可通過表觀遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控等多個層面調(diào)控基因表達水平，在多種生命過程中發(fā)揮重要作用［4］。H19是lncRNA中第一個被鑒定的印跡基因，在出生后表達顯著減少。研究發(fā)現(xiàn)，H19在膽汁淤積［5］、肝細胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）［6］和非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）［7］等肝臟疾病中異常表達，參與了疾病的發(fā)生發(fā)展。但是H19在不同肝臟疾病中的作用不同，具體的作用機制也有差異，其自身表達也受多種因素的調(diào)控。因此，本文就H19在膽汁淤積、HCC和NAFLD等肝臟疾病中的作用和分子機制進行綜述，為肝臟疾病的診斷以及開發(fā)新的治療方法提供理論依據(jù)。

1 H19概述

基因位于人染色體11p15.5和鼠7號染色體，含5個外顯子和4個內(nèi)含子，剪接加工后的轉(zhuǎn)錄本H19長度為2.3 kb。H19具有mRNA的經(jīng)典特征，如由RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄，由RNA剪接加工，并被多聚腺苷酸化，但不能編碼蛋白質(zhì)，而是作為一種特殊的RNA分子發(fā)揮作用［8］。的第一個外顯子可編碼一個微小RNA，miR-675［9］。基因位點還可轉(zhuǎn)錄出兩個反義RNA分子即91H［10］和HOTS （H19 opposite tumor suppressor）［11］。作為母源性印跡基因，與相鄰的父源性印跡基因胰島素樣生長因子2（insulin-like growth factor 2，）均受其啟動子上游4 kb處差異甲基化區(qū)或印記調(diào)控區(qū)調(diào)控［12］。在胚胎發(fā)育過程中H19高表達，但出生后在大多數(shù)組織中表達迅速降低［13］。作為肝臟發(fā)育的重要調(diào)節(jié)因子，H19在肝臟病理狀態(tài)下顯著上調(diào)，并參與肝臟疾病中肝細胞和膽管細胞的增殖和凋亡、巨噬細胞和肝星狀細胞的激活、炎癥、纖維化、物質(zhì)能量代謝等多種病理生理過程［14］。

2 H19與膽汁淤積

膽汁淤積主要是由多種因素導(dǎo)致膽汁生成、分泌和排泄障礙的一種疾病。長時間的膽汁淤積可導(dǎo)致嚴重的肝膽損傷、炎癥、纖維化甚至肝硬化，最終發(fā)展為惡性腫瘤［15］。膽道閉鎖患者肝和血清外泌體H19水平與膽汁淤積性肝損傷和肝纖維化嚴重程度呈正相關(guān)［16］。而敲除可顯著緩解膽管結(jié)扎和（multidrug resistance 2）-/-模型小鼠肝纖維化癥狀［17］。這些研究表明，H19在膽汁淤積性肝損傷中發(fā)揮了重要作用（圖1）。

Figure 1.　Regulatory mechanisms of H19 in cholestasis. E2： 17β-estradiol； TCA： taurocholate； ERK1/2： extracellular signal-regulated kinase 1/2； S1PR2： sphingosine-1-phosphate receptor 2； SphK2： sphingosine kinase 2； AMPK： AMP-activated protein kinase； FXR： farnesoid X receptor； SHP： small heterodimer partner； CYP7A1： cytochrome P450 family 7 subfamily A member 1/cholesterol 7α-hydroxylase； CYP8B1： cytochrome P450 family 8 subfamily B member 1/sterol 12α-hydroxylase； NTCP： sodium-taurocholate cotransporting polypeptide； PTBP1： polypyrimidine tract-binding protein 1； ZEB1： zinc finger E-box-binding protein 1； EpCAM： epithelial cell adhesion molecule； HMGA2： high mobility group A2.

2.1相關(guān)分子機制目前，膽汁酸合成與轉(zhuǎn)運障礙被認為是導(dǎo)致膽汁淤積的重要因素之一。當(dāng)肝細胞內(nèi)膽汁酸水平升高時，法尼醇X受體被激活，繼而誘導(dǎo)肝臟小異源二聚體伴侶（small heterodimer partner， SHP）表達上調(diào)，SHP一方面通過抑制兩種關(guān)鍵酶即膽固醇7α-羥化酶和固醇12α-羥化酶的表達，從而抑制膽汁酸合成；另一方面通過下調(diào)Na+-牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運多肽，進而抑制肝細胞對膽汁酸的攝?。?8-19］。有趣的是，在腺病毒介導(dǎo)的Bcl-2過表達小鼠模型中，肝細胞SHP蛋白水平與膽管來源的H19表達水平呈負相關(guān)［20］。進一步的深入研究發(fā)現(xiàn)，膽管細胞來源的外泌體可介導(dǎo)H19轉(zhuǎn)移到肝細胞，通過降低啟動子活性和SHP mRNA穩(wěn)定性而抑制SHP表達［21-22］。

除分泌膽汁外，膽管細胞還可對肝細胞生成的膽汁進行加工修飾，并輸送至膽囊和腸道。膽汁淤積誘發(fā)膽管細胞增殖活化，不僅會影響膽汁的分泌與排泄，還可通過各種調(diào)節(jié)因子激活肌成纖維細胞使細胞外基質(zhì)沉積，從而導(dǎo)致肝纖維化［23］。Xiao等［16］發(fā)現(xiàn)，H19一方面上調(diào)膽汁酸誘導(dǎo)的1-磷酸-鞘氨醇受體2/鞘氨醇激酶2（sphingosine kinase 2， SphK2）軸的表達；另一方面，作為分子海綿作用于miRNA let-7家族使高遷移率族蛋白A2上調(diào)，進而促進膽道閉鎖患者的膽管細胞增殖和肝纖維化。此外，H19還可通過降低膽汁淤積小鼠肝臟中多聚嘧啶區(qū)結(jié)合蛋白1（polypyrimidine tract binding protein 1， PTBP1）的表達水平，促進miRNA let-7的成熟，并且降低miRNA let-7對其靶點的生物利用度，提示H19可增加miRNA let-7的炎癥相關(guān)靶基因表達進而加劇肝臟炎癥反應(yīng)［24］。據(jù)報道，E盒結(jié)合鋅指蛋白1（zinc finger E-box-binding protein 1， ZEB1）作為調(diào)控上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition， EMT）的重要蛋白，可與H19相互作用，進而抑制ZEB1與上皮細胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule，）啟動子結(jié)合，減弱ZEB1對EpCAM的抑制作用，導(dǎo)致膽管增生和肝纖維化［5］。其次，有研究發(fā)現(xiàn)，H19可通過單核細胞趨化蛋白1［25］和Rho家族GTP酶［26］促進巨噬細胞募集、激活和分化，而選擇性清除巨噬細胞可抑制膽管增殖和肝纖維化。

研究發(fā)現(xiàn)，-/-模型小鼠的膽汁淤積性肝損傷和纖維化發(fā)生程度存在性別差異，這可能與雌激素和牛磺膽酸的增加有關(guān)［27］。進一步研究表明，雌激素和?；悄懰峥煞謩e激活雌激素受體和SIPR2并進一步誘導(dǎo)細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular signal-regulated kinases 1/2， ERK1/2）信號通路的激活，上調(diào)膽管細胞H19的表達，而高表達的H19可能是促進雌性-/-小鼠發(fā)生膽汁淤積性肝損傷的因素之一［22］。以上研究表明，H19不僅在膽汁淤積的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，并且可能是導(dǎo)致膽汁淤積性肝損傷性別差異的關(guān)鍵因素。

3 H19與HCC

HCC是原發(fā)性肝癌的主要類型，每年因HCC死亡的人數(shù)高居世界癌癥死亡人數(shù)的第4位［28］。由于早期無明顯癥狀，發(fā)現(xiàn)時多為晚期，故早期診斷和早期治療是提高患者生存率的關(guān)鍵。甲胎蛋白（alpha-fetoprotein， AFP）是HCC最主要的血清學(xué)診斷指標(biāo)，但易誤診或漏診，缺乏足夠的靈敏度與特異性。Hernandez等［29］發(fā)現(xiàn)，HCC患者中H19表達水平升高，且與AFP有顯著相關(guān)性，提示與AFP聯(lián)合檢測可提高早期診斷的準(zhǔn)確率。近年來多項研究表明，H19與HCC的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)，有望成為HCC新的診斷標(biāo)志物和治療靶點［30］。見圖2。

Figure 2.　Regulatory mechanisms of H19 in hepatocellular carcinoma （HCC）. AFB1： aflatoxin B1； E2F1： E2F transcription factor 1； NSUN2： NOP2/Sun domain family， member 2； G3BP1： Ras-GTPase-activating protein SH3 domain binding protein 1； CDC42： cell division cycle 42； PAK1： p21-activated kinase 1； LIMK1： LIM kinase 1； PTEN： phosphatase and tensin homolog； EGFR： epidermal growth factor receptor； IGF1R： insulin-like growth factor 1 receptor； MAPK： mitogen-activated protein kinase； Rb： retinoblastoma protein； HP1α： heterochromatin protein 1α； ZEB1/2： zinc finger E-box-binding protein 1/2； hnRNP U： heterogeneous nuclear ribonucleoprotein U； PCAF： p300/CBP associated factor； Pol II： RNA polymerase II； ERK： extracellular signal-regulated kinase； MDR1： multidrug resistance 1； GST-π： glutathione S-transferase-π； EMT： epithelial-mesenchymal transition； TAM： tumor-associated macrophages.

3.1相關(guān)分子機制研究發(fā)現(xiàn)，化學(xué)致癌物黃曲霉素B1可增加細胞周期相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子E2F1 （E2F transcription factor 1）和H19表達水平進而促進肝癌HepG2細胞增殖和侵襲，其中E2F1可與的啟動子結(jié)合并激活H19［31］。此外，NSUN2 （NOP2/Sun RNA methyltransferase 2）對H19進行m5C修飾后可增加H19穩(wěn)定性進而提高H19表達水平；而m5C修飾的H19可通過招募G3BP1 （Ras-GTPase-activating protein SH3 domain binding protein 1）導(dǎo)致MYC積累，促進HCC的發(fā)生發(fā)展［32］。

H19可作為“miRNA海綿”，解除miRNA對下游靶基因的抑制作用，從而促進HCC細胞生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。例如，H19可競爭性結(jié)合miR-15b、miR-326和miR‐520a‐3p，分別激活細胞分裂周期蛋白42/p21活化激酶1、Twist1轉(zhuǎn)錄因子及LIM激酶1［30， 33-34］。此外，作為miR-675的前體，H19還可通過其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物miR-675發(fā)揮作用且二者多協(xié)同過表達。miR-675下調(diào)Rb （retinoblastoma protein），可減輕對E2F1的抑制作用并上調(diào)H19表達［29］。研究發(fā)現(xiàn)，miR-675還可通過調(diào)控異染色質(zhì)蛋白1α和早期生長反應(yīng)蛋白1，上調(diào)H19表達水平，進而激活丙酮酸激酶M2的表達，促進HCC發(fā)生發(fā)展［35］。此外，miR-675還能通過增強EMT促進HCC對索拉非尼的耐藥性［36］。

作為腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，腫瘤相關(guān)巨噬細胞（tumor-associated macrophages， TAMs）在促進腫瘤干細胞（cancer stem cell， CSC；或稱腫瘤起始細胞，tumor initiating cell， TIC）的維持和自我更新上發(fā)揮重要作用。研究表明，TAMs可誘導(dǎo)肝癌細胞HepG2和Hep3B中H19表達并與miR-193b競爭性結(jié)合，減弱其對下游多種癌癥驅(qū)動基因（磷酸酶及張力蛋白同源物、表皮生長因子受體和胰島素樣生長因子1受體）和絲裂酶原活化蛋白激酶1（mitogen-activated protein kinase 1， MAPK1）的抑制作用，進而促進EMT和干細胞轉(zhuǎn)化，最終導(dǎo)致HCC侵襲和轉(zhuǎn)移［37］。CSC或TIC在HCC發(fā)生、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及耐藥中起著關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長因子β受體2失活的TIC中，H19是表達上調(diào)最多的lncRNA之一，在TIC中敲低會減弱轉(zhuǎn)化生長因子β受體2失活誘導(dǎo)的成瘤性，提示H19可參與調(diào)控TIC［38］。Conigliaro等［39］發(fā)現(xiàn)，CD90+CSC可釋放含H19的外泌體，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞表型，促進HCC血管生成，從而促進轉(zhuǎn)移。Ding等［40］報道，下調(diào)H19可通過阻斷MAPK/ERK信號通路下調(diào)MDR1和谷胱甘肽-轉(zhuǎn)移酶π的表達，從而逆轉(zhuǎn)CD133+CSC的耐藥性。上述研究表明，H19與HCC增殖、轉(zhuǎn)移、耐藥以及預(yù)后密切相關(guān)，主要在HCC中起到促癌作用。

然而，Zhang等［41］發(fā)現(xiàn)，H19可與蛋白復(fù)合物核異質(zhì)核糖核蛋白U-p300/CBP相關(guān)因子-RNA聚合酶II相結(jié)合，通過增加組蛋白乙?；せ頼iR-200家族，繼而抑制其靶點ZEB1/2，逆轉(zhuǎn)EMT進程，最終抑制HCC轉(zhuǎn)移。Schultheiss等［42］也報道，H19可抑制HCC生長與化療耐藥。出現(xiàn)這種不一致的結(jié)果，可能與實驗條件不同（細胞系的選擇、體內(nèi)動物模型的多樣性和人類HCC樣本含量不同）以及H19的特點（基因多態(tài)性和細胞特異性表達）有關(guān)，可加大樣本含量尤其是體內(nèi)實驗，進一步明確H19在HCC中發(fā)揮的作用。

4 H19與NAFLD

NAFLD已成為全球最常見肝病之一，是一類包含單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis， NASH）等的臨床病理綜合征，并可能進一步發(fā)展為肝硬化、肝衰竭和肝癌［43］。研究發(fā)現(xiàn)，與無脂肪變性和脂肪性肝的其他肝病患者相比，H19在NAFLD患者血清中表達水平顯著升高，且隨肝臟脂肪變性程度的加重而增加；相關(guān)性分析顯示，NAFLD患者血清H19與甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇和胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)，提示H19在調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝中發(fā)揮重要作用，有望成為預(yù)測NAFLD的潛在標(biāo)志物和治療靶點［44］。見圖3。

Figure 3.　Regulatory mechanisms of H19 in non-alcoholic fatty liver disease. FFA： free fatty acids； HFD： high-fat diet； PPARγ： peroxisome proliferator-activated receptor γ； mTOR： mammalian target of rapamycin； S6K： S6 kinase； PTBP1： polypyrimidine tract-binding protein 1； SREBP1c： sterol regulatory element-binding protein 1c； MLXIPL： MLX interacting protein-like； Fasn： fatty acid synthase； Gpam： glycerol-3-phosphate acyltransferase； Acaca： acetyl-CoA carboxylases alpha； Scd1： stearoyl-CoA desaturase 1； HuR： human antigen R； SAHH： S-adenosylhomocysteine hydrolase； SAH： S-adenosylhomocysteine； HNF4α： hepatocyte nuclear factor 4 α； G6PC： glucose-6-phosphatase； PCK1： phosphoenolpyruvate carboxykinase 1.

4.1相關(guān)分子機制NAFLD的主要特征是脂肪變性，即肝臟中甘油三酯的異常積累［45］。研究發(fā)現(xiàn)，在油酸誘導(dǎo)的脂肪變性和高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD小鼠中H19上調(diào)并通過激活肝細胞中哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體1信號軸和MLX相互作用蛋白樣蛋白轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)來上調(diào)多個脂質(zhì)代謝相關(guān)基因，進而誘導(dǎo)肝臟脂肪變性［7］。有研究報道，H19還能直接下調(diào)miR-130a的表達，進而激活肝臟過氧化物酶體增殖物激活受體γ，促進肝臟脂肪生成［46］。固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（sterol regulatory element-binding protein 1c， SREBP1c）作為一種轉(zhuǎn)錄因子，通過調(diào)節(jié)膽固醇和脂肪酸代謝在調(diào)節(jié)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用［47］。研究發(fā)現(xiàn)，H19可與PTBP1相互作用，增加其下游靶點SREBP1c的穩(wěn)定性和核轉(zhuǎn)錄活性，誘導(dǎo)脂質(zhì)累積［48］。最近的一項研究表明，肝細胞特異性人類抗原R缺失可顯著上調(diào)NASH患者和西方飲食加糖水誘導(dǎo)的NASH小鼠肝臟中H19的表達，而高表達的H19通過調(diào)控SphK2從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至細胞核，降低SphK2的核蛋白水平而促進肝臟脂質(zhì)累積［49］。

糖代謝紊亂和炎癥反應(yīng)參與了NAFLD發(fā)生發(fā)展的全過程，是加速NAFLD惡性進展的重要機制。據(jù)報道，高脂飲食小鼠肝臟中H19表達增加，而肝臟特異性過表達H19可促進高血糖和胰島素抵抗，敲除則可以增加胰島素對肝葡萄糖產(chǎn)生的抑制作用［50］。進一步機制研究表明，H19可與?腺苷同型半胱氨酸水解酶結(jié)合并抑制其活性，造成?腺苷同型半胱氨酸累積，使肝細胞核因子4α（hepatocyte nuclear factor 4α，）啟動子甲基化程度降低而促進HNF4α表達，從而使磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1和葡萄糖-6-磷酸酶催化亞基這兩種糖異生反應(yīng)的關(guān)鍵酶表達增加。此外，Cheng等［51］發(fā)現(xiàn)，抑制H19可通過上調(diào)miR-29b抑制血管內(nèi)皮生長因子A的表達，最終激活蛋白激酶B/內(nèi)皮型一氧化氮合酶信號通路而使內(nèi)皮細胞免受高糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥，減少NAFLD并發(fā)癥的發(fā)生。

5 小結(jié)和展望

綜上所述，lncRNA H19作為最早被鑒定的印跡基因之一，在肝臟病理狀態(tài)下被激活，參與多種肝臟細胞的增殖、凋亡、炎癥、纖維化、物質(zhì)和能量代謝等病理生理過程，通過多種調(diào)控機制參與膽汁淤積、HCC和NAFLD等肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展。但是肝臟疾病的發(fā)生機制是多因素的且基因本身的作用機制較為復(fù)雜，目前仍有很多問題亟待解決。近年來/基因組印跡在人類肝臟疾病中的作用受到廣泛關(guān)注。/基因印跡異?？梢鹨幌盗胁±砩韺W(xué)的改變，甚至導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。人體微環(huán)境、基因上游印跡調(diào)控區(qū)的甲基化狀態(tài)和印記丟失等均會影響H19的表達水平；的單核苷酸多態(tài)性變異還可能改變H19的二級結(jié)構(gòu)，進而影響H19與miRNA的相互作用等多種生物學(xué)功能。這方面的研究提示未來H19不僅有望作為一種新的診斷標(biāo)志物和治療靶點，還將有助于肝臟疾病的個體化治療。此外，與相鄰的印跡基因也可能參與了肝臟疾病進展，基因位點還能編碼miR-675，并產(chǎn)生兩種反義RNA 91H和HOTS，使得H19在肝臟疾病中的作用機制變得更復(fù)雜。深入探討單核苷酸多態(tài)性變異對H19功能與人群易感性的影響，甲基化水平對H19致病機制的影響，H19與IGF2、miR-675、91H和HOTS之間的調(diào)控關(guān)系，以及H19的這三種轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物在肝臟疾病的不同階段發(fā)揮的作用，對肝臟疾病的診斷和治療具有重要意義。

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Progress in role of lncRNA H19 in liver diseases

HOU Mengzhen1，2， YU Yun1， WANG Jianqing1，2△

（1，，230012，；2，，230032，）

Long noncoding RNAs （lncRNAs） refer to a class of special RNAs having more than 200 nucleotides in their transcripts but featuring no protein-coding function. They play significant roles in epigenetic， transcriptional， and post-transcriptional regulation. H19 is the first identified imprinted lncRNA. It participates in the biological process of hepatocytes， cholangiocytes， immune cells and other cells， and has gradually become a new hotspot in the study of liver diseases. In this review， we introduce the characteristics of H19 and summarize its effect and molecular mechanism in 3 common liver diseases including cholestasis， hepatocellular carcinoma， and non-alcoholic fatty liver disease. We hope this review can provide new insights for related research and lead to potential therapeutic targets for liver disease treatment.

long noncoding RNA H19； cholestasis； hepatocellular carcinoma； non-alcoholic fatty liver disease

1000-4718（2023）07-1289-07

2022-11-04

2023-02-28

0551-66330208； E-mail： Jianqingwang81@126.com

R575； R363

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2023.07.016

［基金項目］國家自然科學(xué)基金資助項目（No. 82073566）；安徽省高校優(yōu)秀青年人才支持計劃項目重點項目（No. gxyq2019014）；安徽省高等學(xué)校省級質(zhì)量工程項目（No. 2020xsxxkc246）；臨床藥學(xué)與藥理學(xué)共建項目

（責(zé)任編輯：宋延君，羅森）