趙雅杰 穆維靜 王睿韜

橫紋肌溶解癥(rhabdomyolysis, RM)是由于橫紋肌損傷, 改變了細(xì)胞膜完整性, 使大量的細(xì)胞內(nèi)容物, 如肌紅蛋白、肌酸激酶(CK), 乳酸脫氫酶(LDH)及電解質(zhì)直接釋放進(jìn)入外周血, 從而引起的一系列癥狀。主要的臨床表現(xiàn)有肌痛、肌無(wú)力、尿色加深(呈紅褐色-黑色)、CK 升高等, 嚴(yán)重時(shí)可發(fā)展為急性腎功能衰竭(acute renal failure, ARF)。病因可分為創(chuàng)傷性和非創(chuàng)傷性。其中, 非創(chuàng)傷性因素包括藥物、過(guò)度勞累、中毒、感染、內(nèi)分泌及代謝性紊亂、遺傳性和自身免疫性疾病, 而藥物因素最為常見, 占引起RM 因素的80%［1］, 高達(dá)150 余種藥物曾被報(bào)道可引起RM［2］。本文對(duì)2002 年1 月～2022 年11 月國(guó)內(nèi)有關(guān)藥物相關(guān)性RM 的報(bào)道進(jìn)行匯總整理及數(shù)據(jù)分析, 為臨床用藥的安全性及合理性提供參考。

1 資料與方法

以RM 為關(guān)鍵詞, 檢索2002 年1 月～2022 年11 月CNKI、萬(wàn)方數(shù)字化期刊全文庫(kù)有關(guān)藥物相關(guān)性RM 的報(bào)道, 剔除資料不全、重復(fù)案例、綜述以及非藥物所致、藥物過(guò)量和中毒引起藥物相關(guān)性RM 的案例。閱讀文獻(xiàn)全文, 并應(yīng)用Excel 軟件對(duì)病例資料的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總、統(tǒng)計(jì)及帕累托圖分析。統(tǒng)計(jì)分析文獻(xiàn)篩選結(jié)果, 患者的一般情況、病史情況, 引起藥物相關(guān)性RM的藥物分布及帕累托圖, RM 發(fā)生時(shí)間, 轉(zhuǎn)歸情況。其中, 帕累托圖法分析如下［3］：將影響因素分為3 類：A 類：主要因素, 其影響程度的累計(jì)百分?jǐn)?shù)在0～80%范圍內(nèi)；B 類：次要因素, 其中影響程度的累計(jì)百分?jǐn)?shù)在80%～90%范圍內(nèi)；C 類：最次因素, 其影響程度的累計(jì)百分?jǐn)?shù)僅在90%～100%范圍內(nèi)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 檢索到藥物相關(guān)性RM 的原始報(bào)道個(gè)案321 篇, 剔除剔除資料不全、重復(fù)案例、綜述、以及藥物過(guò)量和中毒引起的藥物相關(guān)性RM的案例40篇,最終納入符合條件的報(bào)道281 篇, 共計(jì)病例300 例。

2.2 一般情況 300 例藥物相關(guān)性RM 患者中, 男性155 例, 占51.67%；女性145 例, 占48.33%, 男女比例為1.07∶1；年齡3～93 歲。見表1。

表1 300 例藥物相關(guān)性RM 患者的年齡與性別分布表(n, %)

2.3 患者的病史情況 300 例藥物相關(guān)性RM 患者的原患疾病主要為高血脂、冠心病、感染性疾病等, 其中14 例既往有過(guò)敏史, 76 例有糖尿病, 47 例有慢性腎功能不全、衰竭, 34 例存在低血鉀, 18 例存在甲狀腺功能減退。

2.4 引起藥物相關(guān)性RM 的藥物分布及帕累托圖分析300 例藥物相關(guān)性RM 患者中單一用藥所致的RM 共計(jì)231 例, 占77.00%, 涉及18 類藥物。帕累托圖分析得出：累積百分比在0～80%之間的因素：血脂調(diào)節(jié)藥、抗感染藥, 此類因素為A 類因素, 即主要因素；累積百分比在80%～90%之間的因素：甘草及其有效成分、精神類藥、抗腫瘤藥, 此類因素為B 類因素, 即次要因素；累積百分比在90%～100%之間的因素：非甾體抗炎藥、降壓藥、利尿劑、麻醉及輔助用藥、婦科用藥、減肥藥、激素及有關(guān)藥、抗痛風(fēng)藥、降糖藥、抗癲癇藥、消化系統(tǒng)藥、血管保護(hù)藥、抗痤瘡藥, 此類因素為C 類, 即最次因素。見表2, 表3、圖1。聯(lián)合用藥(2 種及以上藥物)所致的RM 共計(jì)69 例, 占23.00%,其中大部分報(bào)道為與他汀類藥物聯(lián)用所致, 共計(jì)59 例,占85.51%。見表4。

圖1 單一用藥所致RM 藥物的帕累托圖分析

表2 231 例單一用藥所致RM 的藥物分布及構(gòu)成比(n, %)

表3 帕累托圖影響因素分析

表4 聯(lián)合用藥致RM 的他汀類藥物及其聯(lián)合使用藥物情況分析

2.5 RM 發(fā)生時(shí)間 300 例藥物相關(guān)性RM 患者中,RM 發(fā)生時(shí)間<24 h 共10 例, 占3.33%；1～10 d 117 例,占39.00%；10～30 d 82 例, 占27.33%；1～3 個(gè)月38 例,占12.67%；3 個(gè)月～1 年12 例, 占4.00%；1～3 年16 例,占5.33%；>3 年10 例, 占3.33%；不 詳15 例, 占5.00%。其中發(fā)生藥物相關(guān)性RM 最短時(shí)間為用藥后20 min(1 例), 最長(zhǎng)時(shí)間的則發(fā)生在用藥后10 年(3 例)。

2.6 轉(zhuǎn)歸情況 300 例藥物相關(guān)性RM 患者中, 好轉(zhuǎn)284例, 占94.67%；致終身性腎功能損害1例, 占0.33%；死亡7 例, 占2.33%；不詳8 例, 占2.67%。

3 討論

3.1 RM 與性別、年齡及原發(fā)疾病的關(guān)系 從結(jié)果2.1 可知, 在300 例藥物相關(guān)性RM 病例中, 男女比例為1.07∶1, 性別差異不大。同時(shí), ≥65 歲的老年患者為最高發(fā)年齡段, 占51.67%。該年齡段大部分患者患有高血脂、冠心病, 同時(shí)合并多種慢性疾病。其中,內(nèi)分泌及代謝性紊亂, 如電解質(zhì)紊亂(低鉀、低磷)、糖尿病、酮癥酸中毒、甲狀腺功能減退等, 是非創(chuàng)傷性RM 的重要致病因素之一［2］。由結(jié)果2.3 可知, 在300 例藥物相關(guān)性RM 病例中, 存在上述內(nèi)分泌及代謝性紊亂疾病的患者175 例, 占58.33%。76 例有糖尿病, 47 例有慢性腎功能不全、衰竭, 34 例存在低血鉀,18 例存在甲狀腺功能減退。故對(duì)于老年患者以及已存在易致RM 因素的人群, 在服用血脂調(diào)節(jié)劑, 尤其是他汀類藥物時(shí), 應(yīng)密切關(guān)注臨床癥狀的變化并定期監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo), 如CK。

3.2 RM 的發(fā)生機(jī)制 肌毒性藥物可增加磷酸酯酶A活性, 引起肌纖維膜黏度改變, 使得肌纖維膜滲透性增加, 細(xì)胞內(nèi)容物滲漏進(jìn)入血液, 進(jìn)入細(xì)胞的鈉離子(Na+)增多。鈉鉀泵(Na+-K+-ATP)酶被激活, 而此過(guò)程需要能量, 如果導(dǎo)致三磷酸腺苷(ATP)耗竭, 則可影響細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)。同時(shí), 細(xì)胞內(nèi)Na+濃度的升高, 可引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子(Ca2+)的蓄積, Ca2+可激活細(xì)胞內(nèi)的神精蛋白水解酶, 此酶可破壞細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)而引起肌細(xì)胞進(jìn)一步損傷［4］。

3.3 RM 的發(fā)生時(shí)間 從結(jié)果2.5 可知, 在300 例藥物相關(guān)性RM 病例中, RM 的發(fā)生時(shí)間存在著較大的個(gè)體差異, 從20 min～10 年均可發(fā)生, 其中在1～10 d 內(nèi)的發(fā)生率最高, 為39.00%。而絕大部分病例中的RM 發(fā)生時(shí)間在3 個(gè)月內(nèi), 占82.33%。故在臨床用藥的過(guò)程中, 尤其是在增加原有劑量或聯(lián)合用藥之后, 應(yīng)更加密切關(guān)注患者的情況, 一旦出現(xiàn)肌無(wú)力、肌痛、尿色加深等癥狀時(shí), 應(yīng)立即停用可疑藥物, 以防止病情的進(jìn)一步惡化。

3.4 RM 與藥物的相關(guān)性

3.4.1 單一用藥 由表2、圖1 帕累托圖分析得出,累積百分比在0～80%之間的主要因素為血脂調(diào)節(jié)藥和抗感染藥。在血脂調(diào)節(jié)藥中, 他汀類藥物相關(guān)的RM發(fā)生率最高, 共計(jì)96 例, 占60.00%。其中例數(shù)最多的為辛伐他汀40 例, 其次為阿托伐他汀26 例, 以及洛伐他汀9 例、氟伐他汀8 例、普伐他汀5 例、瑞舒伐他汀5 例、西立伐他汀3 例。他汀類藥物可增加乳酸鹽與丙酮酸比值, 引起血漿輔酶Q 濃度的降低, 使肌原細(xì)胞線粒體內(nèi)輔酶Q 缺乏, 線粒體功能紊亂, 抑制能量產(chǎn)生, 從而影響細(xì)胞正常氧化呼吸功能, 引起循環(huán)血乳酸鹽和丙酮酸濃度升高, 最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡和橫紋肌溶解。與此同時(shí), 他汀類藥物可使膽固醇的合成減少, 同時(shí)供給細(xì)胞膜的膽固醇也會(huì)相應(yīng)的減少, 致使細(xì)胞膜的通透性及不穩(wěn)定性增加［5］。在2001 年8 月8 日, 拜耳公司因RM 引起死亡而撤回拜斯亭(西立伐他汀)之時(shí), 美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)建議醫(yī)生為患者換用其他的他汀類藥物, 但也同時(shí)對(duì)各種他汀類藥物的標(biāo)簽均做出需附加黑框警告的要求［6］。同時(shí),貝特類藥物相關(guān)的RM 為64 例, 占40.00%。而貝特類藥物作為血脂調(diào)節(jié)藥, 除上述對(duì)膽固醇減少, 致細(xì)胞膜不穩(wěn)定的機(jī)制外, 還對(duì)氯離子(Cl-)通道有抑制作用,抑制肌細(xì)胞膜除極化, 致使肌纖維持續(xù)處于收縮狀態(tài),加劇肌細(xì)胞的破壞, 導(dǎo)致RM 的發(fā)生［7,8］。在抗感染藥物中, 喹諾酮類藥物占36.84%, 左氧氟沙星4 例, 莫西沙星3 例, 目前其導(dǎo)致RM 的機(jī)制尚不明確, 但其占比較大, 且在臨床上應(yīng)用廣泛, 應(yīng)引起相應(yīng)的重視。另外,核苷類抗病毒藥中替比夫定的例數(shù)最多, 有研究表明可能與線粒體中毒、細(xì)胞能量代謝障礙有關(guān)；另有研究發(fā)現(xiàn)了一種與替比夫定誘導(dǎo)的線粒體疾病相關(guān)的新的RRM2B 基因變異體［9］。甘草及其有效成分制劑常會(huì)引起低鉀血癥的發(fā)生, 機(jī)體在低鉀血癥的狀態(tài)下, 收縮的肌肉不釋出鉀, 持續(xù)的肌肉收縮可致其缺血和肌肉壞死［4］。

3.4.2 聯(lián)合用藥 在他汀類藥物中, 辛伐他汀、阿托伐他汀和洛伐他汀只被肝臟中CYP3A4 代謝［10-13］。而環(huán)孢素, 羅紅霉素、克拉霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥,以及伊曲康唑等唑類抗真菌藥也同樣經(jīng)過(guò)CYP3A4 代謝, 在與這些藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí), 會(huì)使上述他汀類藥物的血藥濃度升高, 從而增加了RM 發(fā)生的可能［14-17］。但CYP3A4 抑制劑較少影響匹伐他汀［9］, 在臨床用藥時(shí)可根據(jù)患者情況酌情選擇。而貝特類藥物與他汀類藥物聯(lián)用雖然能達(dá)到理想的降脂效果, 但隨著拜斯亭事件發(fā)生后, 目前已禁止他汀類和貝特類藥物的聯(lián)合應(yīng)用［5］。

綜上所述, 藥物可引起嚴(yán)重的RM, 甚至導(dǎo)致患者死亡。在臨床工作中, 應(yīng)更加關(guān)注患者自身存在的致RM 的風(fēng)險(xiǎn)因素, 如高齡、糖尿病、慢性腎功能不全、低鉀血癥、甲狀腺功能減退等內(nèi)分泌及代謝性疾病。在用藥過(guò)程中, 優(yōu)先選擇RM 發(fā)生率小的藥物, 并嚴(yán)格把控用藥劑量。同時(shí)密切觀察患者情況, 尤其是增加劑量和聯(lián)合用藥后。也應(yīng)在聯(lián)合用藥時(shí), 慎重考慮藥物的相互作用, 盡量避免聯(lián)用影響CYP450 酶系的藥物。對(duì)于患者, 應(yīng)重視用藥宣教, 增強(qiáng)患者的安全用藥意識(shí)。告知患者如在用藥期間出現(xiàn)肌痛、肌無(wú)力、尿色加深等癥狀時(shí), 應(yīng)立刻到醫(yī)院就診。對(duì)于長(zhǎng)時(shí)間用藥的患者, 應(yīng)定期監(jiān)測(cè)CK。如懷疑為RM, 應(yīng)立即停用可疑藥物, 并進(jìn)行液體復(fù)蘇、堿化尿液等治療措施, 以保證患者的用藥安全。