陳李超,朱 華,顏 楠*

0 引言

目前,貝伐珠單抗在多種癌癥的抗腫瘤治療中得到廣泛應(yīng)用,通過阻斷血管內(nèi)皮生長因子受體(Vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)抑制VEGF信號傳導(dǎo)途徑,進(jìn)而阻斷腫瘤血管生成,發(fā)揮抗腫瘤作用。在貝伐珠單抗治療過程中,可觀察到包括高血壓在內(nèi)的多種藥物不良反應(yīng)(Adverse drug reactions,ADRs),有時會發(fā)展為嚴(yán)重不良反應(yīng),其中≥2級高血壓不良反應(yīng)可能導(dǎo)致靶器官損傷,誘發(fā)心血管并發(fā)癥,造成治療的中斷,進(jìn)而影響癌癥患者生存率。臨床高血壓不良反應(yīng)的分析多為個案報(bào)道,對易感人群和治療監(jiān)護(hù)手段的統(tǒng)計(jì)及分析研究甚少。本文回顧性分析了接受貝伐珠單抗治療患者的臨床資料,探索其臨床特征及其影響因素,觀察≥2級高血壓不良反應(yīng)的治療方式及其預(yù)后,為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2021年3月至2022年3月就診于蘇北人民醫(yī)院并使用貝伐珠單抗的腫瘤患者,經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理確診為惡性腫瘤,病程記錄完整,非臨床試驗(yàn)患者。其中男84例,女88例,年齡為12～86歲,中位年齡為62歲。

1.2 高血壓不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn) 通過病程記錄、檢查、檢驗(yàn)指標(biāo)、患者用藥史和降壓藥物治療等,排除輸液反應(yīng)、手術(shù)或診療操作和其他藥物治療導(dǎo)致的血壓異常等病例;納入至少2次出現(xiàn)收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg,或血壓基線異?；颊呤湛s壓升高≥20 mmHg的病例。不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價參照《個例藥品不良反應(yīng)收集和報(bào)告指導(dǎo)原則》中的判斷標(biāo)準(zhǔn),分類為:肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價和無法評價[1]。納入肯定、很可能及可能有關(guān)為貝伐珠單抗導(dǎo)致的高血壓不良反應(yīng)病例。

1.3 不良反應(yīng)嚴(yán)重程度及類型判定 嚴(yán)重程度參照《美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)》的分級標(biāo)準(zhǔn):①收縮壓120～139 mmHg或舒張壓80～89 mmHg為1級;②既往血壓正常患者收縮壓140～159 mmHg或舒張壓90～99 mmHg,以及既往血壓異?；颊叻磸?fù)或持續(xù)收縮期血壓升高大于20 mmHg或大于140 mmHg為2級;③收縮壓≥160 mmHg或舒張壓≥100 mmHg為3級;④危及生命(如惡性高血壓,一過性或持久性神經(jīng)功能缺損,高血壓危象)為4級;⑤死亡為5級[2]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn),多因素分析采用Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 高血壓不良反應(yīng)患者基本情況與單因素分析 本院2021年3月至2022年3月使用貝伐珠單抗的腫瘤患者中,出現(xiàn)≥2級高血壓不良反應(yīng)的病例共32例,其中男18例,女14例,年齡為42～83歲,中位年齡為66歲,平均體重指數(shù)為22.78 kg/m2。既往有高血壓病史患者15例(46.88%);高血糖病史8例(25%);心血管疾病史3例(9.38%),主要為冠心病和心律失常。惡性腫瘤類型以肺癌、腸癌和卵巢癌居多,共29例(90.62%)。單因素分析顯示,高血壓病史和高齡是影響患者高血壓不良反應(yīng)發(fā)生的因素(P<0.05)。見表1。

表1 影響高血壓不良反應(yīng)發(fā)生的單因素分析

2.2 高血壓不良反應(yīng)的多因素回歸 納入P<0.1的重要變量及文獻(xiàn)報(bào)道的有意義的影響因素進(jìn)行多因素回歸分析,納入年齡、高血壓病史和高血糖病史。多因素Logistic分析顯示,高血壓病史(OR=4.429,95%CI:1.913～10.253,P=0.001)和高血糖史(OR=3.104,95%CI:1.104～8.728,P<0.05)是影響≥2級高血壓不良反應(yīng)發(fā)生的獨(dú)立因素,見表2。

表2 影響≥2級高血壓不良反應(yīng)的多因素Logistic分析

2.3 貝伐珠單抗的治療方案 患者的貝伐珠單抗治療多數(shù)為一、二線治療(31/32,96.88%),以貝伐珠單抗聯(lián)合化療為主(25/32,78.12%),聯(lián)用的化療、靶向及免疫治療未見高血壓不良反應(yīng)報(bào)道,貝伐珠單抗給藥方案為5 mg/kg,2周1次,或7.5 mg/kg,3周1次。

2.4 患者ADR情況 本研究中≥2級高血壓ADR的發(fā)生率為18.6%(32/172),3～4級高血壓ADR發(fā)生率為9.9%(17/172);ADR發(fā)生在用藥1～12個療程后,中位發(fā)生時間為第2個療程?；颊甙l(fā)生高血壓ADR的具體分級和伴隨癥狀見表3。3～4級高血壓ADR伴隨頭痛、頭暈或心悸癥狀的患者分別有26.67%和50%,血壓控制后癥狀緩解。

表3 高血壓ADR分級和伴隨癥狀

2.5 治療與轉(zhuǎn)歸 患者出現(xiàn)高血壓后的處理措施及繼續(xù)使用貝伐珠單抗的隨訪情況見表4。2級ADR患者大多未使用降壓藥物治療;3級ADR患者未加用藥物或選擇1～3種藥物治療,單藥選擇主要是鈣通道阻滯劑(CCB)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB),兩種降壓藥物組合為ARB+CCB、ARB+利尿劑或CCB+ β受體阻滯劑,兩種以上降壓藥物包括ARB、CCB和利尿劑;4級ADR患者選擇2～3種降壓藥物治療。隨訪22例發(fā)生高血壓ADR后繼續(xù)使用貝伐珠單抗治療的患者,發(fā)現(xiàn)17例后續(xù)再次出現(xiàn)高血壓,部分病例較前加重;1例患者后期換用呋喹替尼再次出現(xiàn)高血壓。

表4 患者出現(xiàn)高血壓后的處理措施與隨訪

3 討論

根據(jù)《美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)》分級標(biāo)準(zhǔn),1級高血壓ADR為收縮壓120～139 mmHg或舒張壓80～89 mmHg,因國際高血壓學(xué)會和國內(nèi)指南定義此類別為正常高值血壓[3-4],抗癌治療相關(guān)高血壓分級管理中對此無治療建議[5],且臨床一般不做處理,故本研究僅對≥2級高血壓ADR進(jìn)行分析討論。

3.1 ≥2級高血壓ADR影響因素分析 有研究顯示,使用貝伐珠單抗后,所有級別高血壓不良反應(yīng)發(fā)生率為36%[6],其中3～4級高血壓不良反應(yīng)發(fā)生率為1.8%～22%[7]?？赡芤鸶哐獕篈DR的基線因素包括高血壓病史、高齡、體重、糖尿病或空腹血糖較高、既往有心血管疾病或相關(guān)家族史、血脂異常及靶器官亞臨床損傷等[8-9]。本研究中2級以上高血壓不良反應(yīng)發(fā)生率為18.6%(32/172),3～4級高血壓不良反應(yīng)為9.9%(17/172),與報(bào)道基本一致。單因素及多因素分析均顯示,高血壓病史是影響患者不良反應(yīng)發(fā)生的獨(dú)立因素。多因素分析還顯示,血糖升高史是患者≥2級高血壓不良反應(yīng)發(fā)生的影響因素,但在單因素分析中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量證實(shí)。臨床藥師建議,在用藥監(jiān)護(hù)過程中,應(yīng)尤其重視高血壓病史患者的用藥教育,增加高血壓監(jiān)測頻次,并定期隨訪。

3.2 高血壓ADR的發(fā)生機(jī)制和臨床表現(xiàn) 貝伐珠單抗引起高血壓不良反應(yīng)的機(jī)制主要是內(nèi)皮細(xì)胞通過VEGFR-2刺激,促使一氧化氮(Nitric Oxide,NO)合酶磷酸化而生成NO,進(jìn)而觸發(fā)平滑肌松弛,導(dǎo)致血管舒張,用藥后NO生成減少,同時血管收縮因子內(nèi)皮素-1血藥濃度升高,導(dǎo)致血管收縮劑占主導(dǎo)地位;此外,抑制VEGF后,發(fā)現(xiàn)微血管稀疏或毛細(xì)血管密度降低,這一功能或結(jié)構(gòu)性的變化可能導(dǎo)致外周血管阻力增加,進(jìn)而引起血壓升高[10-11]。有研究顯示,貝伐珠單抗引起的高血壓常發(fā)生在治療早期[12],尤以第一周期常見[9]。本研究中≥2級高血壓ADR發(fā)生時間為用藥第1～12個療程后中位時間為第2個療程,略遲于文獻(xiàn)報(bào)道。貝伐珠單抗引起的高血壓通常不伴有其他癥狀,但不受控制的高血壓可能導(dǎo)致其他心血管并發(fā)癥,曾有發(fā)生高血壓危象伴腦病和高血壓伴蛛網(wǎng)膜下腔出血的個案報(bào)道[13-14]。本研究中多為2～3級高血壓(93.75%,30/32),部分3～4級ADR患者伴有頭痛、頭暈或心悸癥狀,血藥控制后癥狀緩解,未出現(xiàn)其他心血管并發(fā)癥。臨床藥師建議用藥早期每周監(jiān)測血壓,此后頻次調(diào)整為每2～3周監(jiān)測1次,患者用藥過程中如出現(xiàn)頭暈、頭疼等癥狀,需警惕血壓升高的可能。

3.3 ≥2級高血壓ADR的藥物治療 針對貝伐珠單抗引起高血壓的治療手段,目前無詳細(xì)指南推薦,臨床經(jīng)驗(yàn)性使用抗高血壓藥物治療。本研究調(diào)查顯示,臨床單藥常規(guī)選擇CCB或ARB治療,尤其是合并蛋白尿不良反應(yīng)患者,首選ARB或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)治療;兩藥治療方案不統(tǒng)一,選用藥物包括ARB、CCB、利尿劑和β受體阻滯劑,建議兩藥方案首選CCB+ARB/ACEI,三、四線治療選用利尿劑或β受體阻滯劑[15-16];三藥治療患者中有1例使用硝酸甘油降壓,文獻(xiàn)顯示硝酸甘油主要用于治療合并急性肺水腫及急性冠狀動脈綜合征的高血壓急癥,不建議常規(guī)用于其他高血壓急癥[17]。本研究中患者經(jīng)過1～3種常用降壓藥物,血壓多得到有效控制。如3種治療藥物仍無法控制血壓,文獻(xiàn)推薦增加1種或1種以上降壓藥物的劑量[18],進(jìn)一步可選擇中樞性降壓藥[19]或長效口服硝酸鹽[20]治療,需注意有硝苯地平誘導(dǎo)VEGF分泌的報(bào)道,此處不建議選用[21]。

3.4 患者的重啟治療與隨訪 有研究建議高血壓ADR達(dá)2級以上時啟動降壓治療,3級以上時需同時暫停貝伐珠單抗治療[5,11],血壓降至<160/100 mmHg后重新開始治療,所有發(fā)生惡性高血壓、高血壓危象或高血壓性腦病的患者建議永久停用貝伐珠單抗[18]。本研究對繼續(xù)使用貝伐珠單抗的患者隨訪發(fā)現(xiàn),未加用降壓藥物或僅在住院期間給予短效CCB藥物治療的17例患者中,有16例在后續(xù)療程中出現(xiàn)高血壓ADR,其中有3例ADR分級由2級加重為3級;1例3級高血壓ADR患者血壓為178/88mmHg,給予纈沙坦氫氯噻嗪后立即予貝伐珠單抗治療,血壓升至210/102 mmHg,伴頭痛、惡心癥狀;4例3～4級ADR(僅血壓升高,無靶器官損害)患者規(guī)律降壓后繼續(xù)貝伐珠單抗治療,血壓控制平穩(wěn);1例患者后期換用呋喹替尼治療再次出現(xiàn)高血壓。結(jié)合隨訪結(jié)果,提示貝伐珠單抗引起的≥2級高血壓非一過性,有繼續(xù)治療計(jì)劃的患者建議在治療期間長期降壓,3～4級患者需待血壓降至2級以下再重啟治療,防止血壓進(jìn)一步升高;考慮到多個研究顯示貝伐珠單抗引起的高血壓可能與更有益的臨床結(jié)局相關(guān)[22-23],臨床醫(yī)生可根據(jù)患者身體狀況,積極評估4級ADR患者重啟治療的可能性;發(fā)生過貝伐珠單抗相關(guān)高血壓的患者,后期使用其他VEGF抑制劑時,血壓可能再次升高,建議對所有繼續(xù)治療患者做好監(jiān)護(hù)和隨訪。

綜上所述,本研究顯示,高血壓病史是2級以上高血壓ADR發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素,在用藥過程中尤需加強(qiáng)該類患者的監(jiān)護(hù)。建議血壓高于160/100 mmHg時,禁用貝伐珠單抗;計(jì)劃繼續(xù)使用貝伐珠單抗的≥2級高血壓ADR患者,建議常規(guī)降壓治療,可根據(jù)ADR伴隨狀況和治療效果,選擇合適的降壓藥物與聯(lián)合治療方案;治療全程定期監(jiān)測血壓,做好用藥管理和隨訪,保障患者用藥安全性。