崔云飛，孫 超

（濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，山東 濱州 256600）

目前，大多數(shù)胃腸內(nèi)鏡手術(shù)是在鎮(zhèn)靜下進(jìn)行的，而快速康復(fù)對(duì)患者的滿意度、術(shù)后教育有著重大影響。現(xiàn)階段，含苯二氮?類藥物和阿片類藥物的中度鎮(zhèn)靜方案被臨床廣泛使用[1]。靜脈催眠藥從術(shù)前用藥和程序性鎮(zhèn)靜到全身麻醉的誘導(dǎo)和維持，以及重癥監(jiān)護(hù)鎮(zhèn)靜中都有應(yīng)用。丙泊酚是臨床上最常用的麻醉藥物，其主要不良反應(yīng)為呼吸抑制、低血壓和注射痛。低血壓是由丙泊酚的心血管效應(yīng)引起的，包括心輸出量減少和全身血管阻力下降。過(guò)量給藥時(shí)，顯著的呼吸抑制通常先于低血壓出現(xiàn)[2]。近年來(lái)一種新型短效的苯二氮?類藥物瑞馬唑侖在日本和韓國(guó)被批準(zhǔn)用于麻醉，在美國(guó)、中國(guó)和歐洲被批準(zhǔn)用于程序性鎮(zhèn)靜，在比利時(shí)被批準(zhǔn)用于重癥監(jiān)護(hù)室鎮(zhèn)靜[3]。阿芬太尼是一種強(qiáng)效的阿片類藥物，可用于短小操作和門診手術(shù)的鎮(zhèn)痛[4]。本綜述的目的是分析已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)一步探究：（1）瑞馬唑侖與阿芬太尼的藥理學(xué)與作用機(jī)制；（2）瑞馬唑侖與阿芬太尼的臨床應(yīng)用前景，特別是在無(wú)痛胃鏡檢查中的潛力。

1 無(wú)痛胃鏡檢查的程序性鎮(zhèn)靜

程序性鎮(zhèn)靜是通過(guò)催眠藥物或技術(shù)的應(yīng)用，以實(shí)現(xiàn)有效的、無(wú)痛的診斷或治療過(guò)程。鎮(zhèn)靜深度與美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）對(duì)中度鎮(zhèn)靜的定義一致。在此條件下，患者不需要?dú)獾栏深A(yù)措施就能夠維持心血管功能和自主通氣[5]。在選擇鎮(zhèn)靜劑時(shí)，尋找效價(jià)、安全性和舒適性之間的共通點(diǎn)一直是新型鎮(zhèn)靜藥物研發(fā)的目標(biāo)。許多苯二氮?類藥物可用于程序性鎮(zhèn)靜，包括地西泮、勞拉西泮等。咪達(dá)唑侖因起效時(shí)間短、鎮(zhèn)靜時(shí)間短、血栓性靜脈炎風(fēng)險(xiǎn)低和遺忘潛能高等優(yōu)點(diǎn)而被作為首選，然而咪達(dá)唑侖的缺點(diǎn)是其代謝產(chǎn)物是一種強(qiáng)效鎮(zhèn)靜劑，可能延長(zhǎng)鎮(zhèn)靜時(shí)間[6]。

2 藥理學(xué)與作用機(jī)制

2.1 瑞馬唑侖

瑞馬唑侖對(duì)γ- 氨基丁酸A 型（GABAa）受體苯二氮?位點(diǎn)表現(xiàn)出高親和力（Ki?30 nM），而在脫靶受體、離子通道或已測(cè)試過(guò)的酶位點(diǎn)沒有顯著活性。瑞馬唑侖對(duì)hERG 尾電流有微弱的抑制作用，EC25和EC50 分別為62 μM 和207 μM。該化合物表現(xiàn)出對(duì)苯二氮?類藥物（α1，α2，α3，α5）有反應(yīng)的GABAa 受體的四個(gè)主要亞型的正性調(diào)節(jié)，在這方面與咪達(dá)唑侖等“經(jīng)典”苯二氮?類藥物非常相似[7]。瑞馬唑侖被組織酯酶（主要是肝臟羧酸酯酶）快速而廣泛地代謝為無(wú)藥理活性的羧酸代謝物（CNS 7054），其親和力比其母體化合物低約300 倍。同時(shí)對(duì)CNS 7054 和瑞馬唑侖進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，與瑞馬唑侖相比，CNS 7054 具有分布容積小、清除率慢、平均滯留時(shí)間長(zhǎng)的藥代動(dòng)力學(xué)特征[8]。此外，最近一項(xiàng)使用3D 生物反應(yīng)器系統(tǒng)研究人肝細(xì)胞中瑞馬唑侖代謝的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)表明，連續(xù)輸注瑞馬唑侖超過(guò)5 d 表現(xiàn)出穩(wěn)定的代謝，并且對(duì)肝細(xì)胞的代謝活性和完整性沒有有害影響[9]。瑞馬唑侖的羧酸代謝物CNS 7054 在GABAa 受體的苯二氮?位點(diǎn)上比瑞馬唑侖（Ki ≤10 000 nM）弱300 ～400 倍。CNS 7054 在脫靶位點(diǎn)未表現(xiàn)出明顯的活性，濃度高達(dá)100 μM 時(shí)也未抑制hERG 尾電流[7]。一項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告了瑞馬唑侖和瑞芬太尼之間的強(qiáng)烈協(xié)同作用，并且檢測(cè)了瑞馬唑侖在揮發(fā)性麻醉藥作用下對(duì)ryanodine1 受體的作用以及與惡性高熱相關(guān)的變體[10]，沒有觀察到與ryanodine1受體相關(guān)的效應(yīng)。除了瑞馬唑侖的鎮(zhèn)靜作用外，已有研究報(bào)道瑞馬唑侖衍生物通過(guò)下調(diào)核因子（NF）-κB通路[11]誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡。最近也有報(bào)道指出，瑞馬唑侖通過(guò)調(diào)節(jié)緩激肽B1 受體和自噬能夠減輕神經(jīng)病理性疼痛[12]。但不確定是由于瑞馬唑侖作用于GABAa 受體上的苯二氮?位點(diǎn)引起的，或者是瑞馬唑侖與其代謝物的其他作用。

2.2 阿芬太尼

阿芬太尼是芬太尼的四唑衍生物，主要由細(xì)胞色素P450（CYP）3A3/4 代謝，通過(guò)內(nèi)源性阿片肽與已克隆的阿片受體及其sUb 型構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的生理性疼痛緩解系統(tǒng)。阿片受體與鳥嘌呤核苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白（G 蛋白）偶聯(lián)，介導(dǎo)細(xì)胞效應(yīng)，如抑制腺苷酸環(huán)化酶、激活鉀通道、抑制電壓依賴性鈣通道等，從而產(chǎn)生各種已知的阿片相關(guān)效應(yīng)[13]。與芬太尼相比，阿芬太尼起效更快，作用時(shí)間只有芬太尼的1/3，效力是芬太尼的1/4 到1/10，有更少的脂類溶解度，更大的蛋白質(zhì)結(jié)合率，以及在生理pH 下更大的結(jié)合比例。靜脈注射后，阿芬太尼在體內(nèi)的分布符合二室或三室模型。在中青年患者的各種外科手術(shù)中，阿芬太尼的消除半衰期為70 ～99 min，與給藥劑量或給藥途徑無(wú)關(guān)。相關(guān)臨床研究比較了阿芬太尼與芬太尼在較短時(shí)間手術(shù)中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)阿芬太尼可產(chǎn)生更早的峰值止痛效果，更快的意識(shí)恢復(fù)，更明顯的麻醉效果，而不增加不良反應(yīng)[14]。

3 短期鎮(zhèn)靜藥物的選擇

3.1 瑞馬唑侖的優(yōu)勢(shì)與潛力

在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、非劣效的Ⅲ期試驗(yàn)中[15]，瑞馬唑侖組的鎮(zhèn)靜成功率非劣于丙泊酚組（97.34%vs.100.00% ；差 異 率-2.66%，95%CI-4.96 ～-0.36，符合非劣效性標(biāo)準(zhǔn)）；瑞馬唑侖組達(dá)到充分鎮(zhèn)靜的時(shí)間長(zhǎng)于丙泊酚組（P＜0.0001），達(dá)到完全清醒的時(shí)間短于丙泊酚組（P＜0.0001）；在維持長(zhǎng)期機(jī)械通氣的患者中，瑞馬唑侖組和丙泊酚組﹝ 73.2%（IQR，41.5% ～97.3%）vs.82.8%（IQR，65.6% ～100%），P=0.269 ﹞無(wú)補(bǔ)救鎮(zhèn)靜時(shí)RASS 目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間百分比中位數(shù)相近；兩組患者第7 d 脫機(jī)天數(shù)、ICU 住院時(shí)間、28 d 病死率及不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。此外，在上消化道內(nèi)窺鏡檢查中加入0.1 mg/kg 的瑞馬唑侖作為阿片類藥物鎮(zhèn)靜的輔助，不僅可以獲得更穩(wěn)定的圍手術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)，還可以達(dá)到老年患者可以接受的維持神經(jīng)精神功能的目的。相關(guān)研究表明，瑞馬唑侖和異丙酚都能降低麻醉誘導(dǎo)期間的自主神經(jīng)活動(dòng)，瑞馬唑侖維持交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)活動(dòng)的平衡[17]，而丙泊酚將其調(diào)節(jié)為交感神經(jīng)支配，這對(duì)于高齡患者是有意義的。值得注意的是，瑞馬唑侖的鎮(zhèn)靜效果能夠被氟馬西尼有效拮抗。一項(xiàng)試驗(yàn)[18]采用單劑量、平行組、咪達(dá)唑侖對(duì)照研究和2 次交叉研究來(lái)評(píng)價(jià)氟馬西尼與安慰劑恒速輸注2 h 后的逆轉(zhuǎn)效應(yīng)，結(jié)果顯示，與咪達(dá)唑侖相比，使用瑞馬唑侖的患者清醒的速度更快，恒速輸注過(guò)程中，腦電雙頻指數(shù)評(píng)分維持在40 ～60 分之間，平均血漿瑞馬唑侖濃度為1000 ng/mL，注射結(jié)束后注射氟馬西尼縮短了達(dá)到完全警覺的中位時(shí)間至3.5 min，并有效逆轉(zhuǎn)了精神運(yùn)動(dòng)和心血管功能障礙。

3.2 阿芬太尼的協(xié)同鎮(zhèn)靜作用

苯二氮?類藥物和阿片類藥物作用于兩個(gè)獨(dú)立的受體位點(diǎn)，GABA 受體- 苯二氮?受體系統(tǒng)與阿片受體系統(tǒng)在介導(dǎo)催眠過(guò)程中存在功能聯(lián)系。阿片-苯二氮?組合物通常用于實(shí)現(xiàn)不同成分的麻醉，苯二氮?類藥物用于催眠，阿片類藥物用于阻斷傷害性刺激的反應(yīng)。此外，這兩種制劑在麻醉催眠方面具有良好的相互作用。將咪達(dá)唑侖的誘導(dǎo)劑量與相對(duì)較小劑量的阿片類藥物聯(lián)合使用提供鎮(zhèn)痛，是目前常用的做法[19]。有研究表明，阿芬太尼劑量即使低于3 μg/kg，也可能有效增強(qiáng)咪達(dá)唑侖的催眠作用，并且阿芬太尼增強(qiáng)苯二氮?類藥物催眠作用的效價(jià)可能大于其鎮(zhèn)痛效價(jià)[20]。目前已經(jīng)有多個(gè)具有快速降解性的新型苯二氮?類藥物被研發(fā)出來(lái)，瑞馬唑侖正是其中一員。一項(xiàng)有關(guān)肥胖患者的短期鎮(zhèn)靜試驗(yàn)[21]顯示，使用7 μg/kg 的阿芬太尼輔助瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜，瑞馬唑侖組的給藥追加次數(shù)低于丙泊酚組，不良反應(yīng)少，特別是惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)少，有可能是兩者的協(xié)同作用所致。相關(guān)研究表明，阿芬太尼與瑞馬唑侖更適合ASA Ⅱ或Ⅲ級(jí)的老年患者[22]，瑞馬唑侖組的鎮(zhèn)靜有效性非劣于丙泊酚組，兩組的鎮(zhèn)靜成功率分別為97.85% 和100.00%，并且瑞馬唑侖組呼吸抑制與低血壓的發(fā)生率均低于丙泊酚組。從低劑量的抗焦慮到鎮(zhèn)靜、遺忘，并最終隨著劑量的增加而麻醉，這是傳統(tǒng)苯二氮?類藥物的作用。然而，鎮(zhèn)痛特性的缺失和持續(xù)的鎮(zhèn)靜效果超過(guò)手術(shù)時(shí)間，同樣也是其局限性。即使瑞馬唑侖有著快速代謝的優(yōu)勢(shì)，但依舊缺乏鎮(zhèn)痛效果，因此與阿片類藥物聯(lián)合使用是一種有效的解決方法，阿芬太尼鎮(zhèn)靜的協(xié)同作用完美契合了這一要求。

3.3 特殊人群的鎮(zhèn)靜選擇

在胃腸鏡檢查中，患者的安全性是最重要的，特別是在某些特殊患者群體中，如老年人、肥胖患者、阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）患者和終末期肝病或肝硬化患者。在老年人群中，了解所用藥物的藥代動(dòng)力學(xué)非常重要。老年人藥物代謝慢，麻醉蘇醒慢，發(fā)生心肺并發(fā)癥和誤吸的風(fēng)險(xiǎn)較高，因此該人群麻醉用藥的選擇應(yīng)更為謹(jǐn)慎[23]RT。OSA 是一種診斷不足的疾病，因?yàn)楣烙?jì)有82% 的男性和92% 的女性患有中重度OSA。OSA 患者的發(fā)病率和死亡率較高，原因是術(shù)后不良事件如心臟事件和急性呼吸衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。多項(xiàng)研究均提示OSA 患者在胃腸鏡檢查期間因鎮(zhèn)靜而發(fā)生低氧血癥的風(fēng)險(xiǎn)較高[24]。鎮(zhèn)靜需要考慮的另一個(gè)重要的患者群體是肝硬化患者。肝硬化是一種顯著的合并癥，對(duì)患者的整體健康，包括心血管健康有重大影響。有研究發(fā)現(xiàn)，在接受內(nèi)鏡套扎術(shù)的肝硬化患者中，使用瑞馬唑侖麻醉的患者蘇醒快，PACU停留時(shí)間短，并且低血壓和低血氧飽和度（SpO2）的發(fā)生率也低于丙泊酚組[25]。

4 小結(jié)

鎮(zhèn)靜的理想藥物應(yīng)該具有較短的起效、結(jié)合及恢復(fù)時(shí)間，具有可預(yù)測(cè)的催眠和遺忘作用，以便在連續(xù)的鎮(zhèn)靜中實(shí)現(xiàn)理想的可控效果。此外，在理想的鎮(zhèn)靜濃度下使用藥物應(yīng)避免對(duì)血流動(dòng)力學(xué)、呼吸和代謝產(chǎn)生不利的影響。以丙泊酚為中心的傳統(tǒng)無(wú)痛胃腸鏡檢查通常有明顯的局限性，包括患者間藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的差異、氣道妥協(xié)、呼吸抑制、低血壓和缺乏逆轉(zhuǎn)劑。相較于丙泊酚，瑞馬唑侖能夠提供相似的鎮(zhèn)靜程度，具有相似的患者滿意度和更早的出院時(shí)間[26]。麻醉醫(yī)生也可以通過(guò)補(bǔ)充其他藥物來(lái)輔助鎮(zhèn)靜。有別于其他傳統(tǒng)阿片類藥物，阿芬太尼更快的起效時(shí)間與更早的峰值止痛效果都顯示了其在無(wú)痛胃鏡檢查中的優(yōu)勢(shì)[27]。

綜上所述，與傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜模式相比，瑞馬唑侖與阿芬太尼的結(jié)合是有優(yōu)勢(shì)的，但瑞馬唑侖與阿芬太尼的協(xié)同鎮(zhèn)靜機(jī)制仍需要進(jìn)一步的臨床研究來(lái)驗(yàn)證。