李昕, 任典, 賈超翼, 陳軍

2022年12月及2023年2月美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)(national comprehensive cancer network,NCCN)先后發(fā)布2023年第1版及第2版非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)臨床實(shí)踐指南。與2022年第6版指南相比,更新主要集中于術(shù)前活檢應(yīng)用、術(shù)前新輔助免疫治療的評(píng)估與應(yīng)用,術(shù)后靶向、免疫輔助治療,晚期肺癌的靶向治療。本文將對(duì)以上方面進(jìn)行闡述解讀。

1 術(shù)前活檢

根據(jù)CheckMate-816的試驗(yàn)結(jié)果,納武單抗聯(lián)合化療的中位無(wú)進(jìn)展生存期為31.6個(gè)月,而單獨(dú)化療的中位無(wú)進(jìn)展生存期為20.8個(gè)月,(疾病進(jìn)展、疾病復(fù)發(fā)或死亡的危險(xiǎn)比為0.63;P=0.005)。同時(shí)聯(lián)合治療組及單化療組的完全病理緩解率(PCR)分別為24.0%和2.2%(HR=13.94,P<0.001)。聯(lián)合治療組患者發(fā)生3級(jí)或4級(jí)治療相關(guān)不良事件的比例為33.5%,單化療組患者發(fā)生3級(jí)或4級(jí)不良事件的比例為36.9%[1]?；诖搜芯康慕Y(jié)論,指南放寬了術(shù)前病理檢查的范圍,以使得更多患者可以在術(shù)前取得病理后,通過(guò)應(yīng)用納武單抗+化療的方案來(lái)獲得更好的預(yù)后。上一版指南指出Ⅰ期或Ⅱ期的肺癌不需要接受術(shù)前活檢,而更新后的指南內(nèi)容將該范圍縮小到了“IA期”。同時(shí)更新后的指南提出所有患者都應(yīng)接受術(shù)前治療的評(píng)估。對(duì)于腫瘤≥4 cm或有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者,若無(wú)接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的禁忌證,強(qiáng)烈考慮使用納武單抗+化療進(jìn)行新輔助治療。指南之所以顯著擴(kuò)大了術(shù)前活檢的應(yīng)用范圍,主要是源于對(duì)免疫新輔助治療的強(qiáng)烈推薦。

2 免疫聯(lián)合化療術(shù)前新輔助

最早將免疫療法作為NSCLC圍手術(shù)期新輔助治療的研究是CheckMate 159,該研究招募了21例術(shù)前接受納武單抗治療的患者,療程為兩個(gè)周期。該試驗(yàn)開(kāi)啟了圍手術(shù)期免疫治療的新時(shí)代[2]。然而其他使用單藥進(jìn)行新輔助免疫治療的研究所報(bào)告的病理緩解率(MPR)并不盡如人意。有多項(xiàng)相關(guān)臨床試驗(yàn)如NEOSTAR研究,其應(yīng)用納武單抗進(jìn)行術(shù)前新輔助治療,主要MPR僅為17%,完全MPR(PCR)為9%[3]。此外,在ChiCTR-OIC17013726和IONESCO的研究中,分別應(yīng)用信迪利單抗與德瓦魯單抗進(jìn)行ICI單藥的新輔助治療,其MPR率分別為40%和17%,PCR分別為16%和7%[4-6]。綜合以上數(shù)據(jù)得出圍手術(shù)期單藥免疫治療的MPR平均為14%～45%,明顯高于應(yīng)用順鉑的新輔助化療(MPR在10%～15%之間),但這些治療的臨床獲益率均不高。之后研究者們發(fā)現(xiàn)免疫聯(lián)合化療新輔助較單藥新輔助治療有更大潛力,有學(xué)者認(rèn)為新輔助治療中免疫治療和化療之間可能存在協(xié)同作用?；熆烧T導(dǎo)腫瘤細(xì)胞基因突變,從而增強(qiáng)腫瘤的免疫原性,提高免疫治療的療效[7-8]。

在一項(xiàng)應(yīng)用阿替利珠單抗聯(lián)合化療治療30例ⅠB～ⅢA期NSCLC術(shù)患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,MPR和PCR分別為57%(17/30)和33%[9]。據(jù)前文所述,根據(jù)CheckMate-816的試驗(yàn)結(jié)果[2],納武單抗聯(lián)合化療組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為31.6個(gè)月,高于單獨(dú)化療組的20.8個(gè)月。同時(shí)聯(lián)合治療組的PCR為24.0%,高于單化療組的2.2%。而聯(lián)合治療組患者發(fā)生3級(jí)或4級(jí)治療相關(guān)不良事件的比例為33.5%,低于單化療組患者的36.9%。這項(xiàng)研究再一次為免疫+化療術(shù)前新輔助治療方案提供了可靠依據(jù),且基于以上數(shù)據(jù),指南還放寬了術(shù)前病理檢查的范圍,并推薦更多的人群在術(shù)前接受免疫+化療的新輔助治療方案[1]。

3 術(shù)后輔助治療

長(zhǎng)期以來(lái)為預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā),臨床使用化療作為術(shù)后輔助治療,然而化療不良反應(yīng)較大,雖可以提高術(shù)后生存率,但效果仍比較有限,有進(jìn)一步提高的需求[10]。而隨著免疫治療及靶向治療的不斷發(fā)展,臨床發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)較小,且效果更好,因此使用免疫治療或靶向進(jìn)行術(shù)后輔助治療的臨床試驗(yàn),在近幾年逐步展開(kāi)并已取得了一定成果。需要注意的是,本次指南一部分內(nèi)容的更新是由于TNM分期的變更,奧西替尼及阿替利珠單抗在術(shù)后輔助治療中的應(yīng)用分別基于ADAURA[11]以及IMpower010[12]這兩項(xiàng)標(biāo)志性研究,在新的AJCC第八版肺癌TNM分期中T3N2M0被歸入ⅢB期,而兩項(xiàng)研究中患者在納入時(shí)其分期被舊版TNM分期定為ⅢA期[13]。

3.1 術(shù)后靶向治療 早在2021年第1版NCCN指南就將第三代表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)靶向藥奧希替尼作為IB～ⅢA期術(shù)后輔助治療推薦,但僅限于EGFR陽(yáng)性患者。本次指南將奧希替尼的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)拓展到ⅢB期(T3,N2)。對(duì)于T3(同一肺葉有轉(zhuǎn)移灶)N0～1M0或者T4(同側(cè)非原發(fā)肺葉有轉(zhuǎn)移灶)N0～1M0的患者,若有EGFR敏感突變,則推薦化療序貫奧西替尼治療(由化療更改為化療序貫療法)。推薦奧西替尼作為R0切除NSCLC(ⅡB～ⅢA期、ⅢB期(T3,N2)或高風(fēng)險(xiǎn)ⅠB、ⅡA期)的術(shù)后輔助治療方案(有EGFR敏感突變),但此項(xiàng)更新主要源于第八版肺癌TNM分期的更新,其實(shí)際應(yīng)用范圍還是基于ADAURA[11]以及IMpower010[12]這兩項(xiàng)標(biāo)志性研究的入組范圍,在臨床應(yīng)用中應(yīng)注意。

3.2 術(shù)后輔助免疫治療 帕博麗珠單抗在2023.V2版本指南中被首次納入,主要是基于KEYNOTE-091的研究結(jié)果,研究顯示,免疫治療組的中位無(wú)病生存期(DFS)為53.6個(gè)月,安慰劑組為42.0個(gè)月(HR=0.76,P=0.001 4)。同時(shí)亞組分析提示:接受過(guò)輔助化療的患者HR為0.73,而沒(méi)有接受過(guò)化療的HR為1.25,提示術(shù)后的輔助化療可能仍不可或缺[14]。2021年第7版肺癌指南就將阿替利珠單抗作為特定ⅡA～ⅢA期人群的術(shù)后輔助治療推薦。本次指南則將阿替利珠單抗的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)拓展到ⅢB期(T3,N2)。對(duì)于T3(同一肺葉有轉(zhuǎn)移灶)N0～1M0或者T4(同側(cè)非原發(fā)肺葉有轉(zhuǎn)移灶)N0～1M0的患者,若無(wú)EGFR敏感突變,則推薦化療序貫阿替利珠單抗或帕博麗珠單抗治療(由化療更改為化療序貫療法)。同時(shí)推薦阿替利珠單抗作為或帕博麗珠單抗作為R0切除NSCLC[ⅡB～ⅢA期、ⅢB期(T3,N2)或高風(fēng)險(xiǎn)ⅡA期]的術(shù)后輔助治療方案(要求患者無(wú)EGFR敏感突變或ALK重排,且既往接受過(guò)輔助化療,無(wú)免疫檢查點(diǎn)抑制劑禁忌證)[1]。

3.3 術(shù)后放療(postoperative radiotherapy,PORT) 1998年發(fā)表在《柳葉刀》上的一項(xiàng)Meta分析表明,PORT與早期疾病(Ⅰ～Ⅱ期或N0～1)的NSCLC患者的生存率較差相關(guān),這使得PORT在這些低風(fēng)險(xiǎn)患者的治療中被放棄。然而,PORT在ⅢA～N2患者中的作用尚不確定[15]。近期的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)Lung ART[16]和PORT-C[17]的結(jié)果出爐,均提示對(duì)于R0切除的ⅢA～N2的NSCLC患者,PORT雖然改善了局部疾病控制但未帶來(lái)總生存期(OS)獲益,因此PORT不能作為常規(guī)推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療。本次指南將兩項(xiàng)研究納入?yún)⒖?且提示PORT(一般術(shù)后化療后使用)可以考慮用于經(jīng)篩選的高危N2疾病患者,如囊外擴(kuò)張、多站受累、淋巴結(jié)清掃取樣不充分,或者拒絕或不耐受輔助全身治療的患者。對(duì)于局部晚期患者R0切除PORT,目前仍是謹(jǐn)慎推薦,然而根據(jù)一項(xiàng)調(diào)查,大多數(shù)中國(guó)放射腫瘤學(xué)家基于危險(xiǎn)因素,特別是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài),推薦對(duì)R0切除的ⅢA～N2 NSCLC患者進(jìn)行PORT治療[18],進(jìn)一步的數(shù)據(jù)收集及研究仍需要進(jìn)行。

本次更新使術(shù)后免疫輔助治療的選擇增多,同時(shí)研究表明術(shù)后化療仍不可或缺,對(duì)于放療推薦仍持謹(jǐn)慎態(tài)度。在臨床實(shí)踐中術(shù)后輔助化療后加用免疫維持的治療模式目前是應(yīng)用主流,我們觀察到很多患者因此獲益,獲得了長(zhǎng)期生存,且不良反應(yīng)可接受。我們認(rèn)為目前探索適合中國(guó)患者的術(shù)后聯(lián)合輔助治療模式十分重要,聯(lián)合治療也是未來(lái)術(shù)后輔助治療的發(fā)展方向。

4 晚期肺癌的靶向治療

4.1 EGFR20號(hào)外顯子插入突變 大約30%的NSCLC存在EGFR基因突變,據(jù)報(bào)道,亞洲的發(fā)病率最高(38%),歐洲最低(14%)[19]。EGFR20號(hào)外顯子插入突變(EGFR外顯子20ins)的頻率占所有NSCLC病例中的0.1%～4.0%,占所有EGFR突變的1%～12%[20]。與經(jīng)典突變相反,外顯子20ins不會(huì)使激酶結(jié)構(gòu)域?qū)GFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)敏感,因此是一種抗性突變[21-24]。由于缺乏靶向治療方案,患者的OS比普通EGFR突變患者更短[25]。本次指南提出:如患者既往接受過(guò)莫博替尼(Mobocertinib,TAK-788)治療,則仍可使用埃萬(wàn)妥單抗(Amivantamab-vmjw),反之亦然,因?yàn)閮煞N藥物的作用機(jī)制不同[1]。

TAK-788是一種靶向EGFR外顯子20ins的選擇性口服TKI,通過(guò)與EGFR蛋白中的半胱氨酸797共價(jià)和不可逆結(jié)合抑制EGFR活性[26]。一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)對(duì)28例既往治療的EGFR外顯子20ins患者進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)客觀緩解率(ORR)為43%,中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)長(zhǎng)(PFS)為7.3個(gè)月[27]。71例未接受TAK-788治療的對(duì)照組患者ORR為13%,中位PFS持續(xù)時(shí)間為3.5個(gè)月。12例基線評(píng)估時(shí)有腦轉(zhuǎn)移的患者ORR為25%,而未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者ORR為56%,中位PFS分別為3.7個(gè)月與10.2個(gè)月。40%的患者發(fā)生3級(jí)或更高級(jí)別的治療相關(guān)不良事件,最常見(jiàn)的是腹瀉(21%)[27]。因此,TAK-788于2020年4月被美國(guó)食品和藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)授予優(yōu)先審評(píng)資格和突破性療法認(rèn)定。

埃萬(wàn)妥單抗是一種具有免疫細(xì)胞導(dǎo)向活性的EGFR-MET雙特異性抗體[28],靶向EGFR和間充質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變。埃萬(wàn)妥單抗是首個(gè)獲得FDA加速批準(zhǔn)的用于EGFR外顯子20ins治療的藥物。其機(jī)制是通過(guò)阻斷配體與這些受體的結(jié)合,同時(shí)誘導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞毒性[29-30]。在CRYSALIS 研究I期試驗(yàn)中,39例EGFR外顯子20ins患者接受單藥埃萬(wàn)妥單抗的中期分析中,ORR為40%,中位PFS為8.3個(gè)月[31]。這項(xiàng)研究使埃萬(wàn)妥單抗成為首個(gè)獲得FDA加速批準(zhǔn)的EGFR外顯子20ins治療藥物,于2021年5月21日由FDA批準(zhǔn)上市。

雖然本次指南對(duì)這兩種藥物進(jìn)行了推薦,并且提示一種藥物耐藥后可更換另一種藥物治療,但目前還沒(méi)有臨床研究給出治療順序及療效的確切結(jié)果,因此此項(xiàng)修改推薦也被有些學(xué)者認(rèn)為是“超出證據(jù)支持”的推薦[26]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)針對(duì)EGFR/MET基因突變NSCLC的單中心經(jīng)驗(yàn)分享提示埃萬(wàn)妥單抗單藥或聯(lián)合拉澤替尼(Lazertinib)在初治患者中的ORR可達(dá)80%(4/5),在EGFR-TKI耐藥后的患者中ORR可達(dá)30%(3/10),中位PFS超過(guò)6.5個(gè)月,數(shù)據(jù)較國(guó)外相仿[32]。目前國(guó)內(nèi)其他相關(guān)報(bào)道較少,EGFR20號(hào)外顯子插入突變治療經(jīng)驗(yàn)仍較少,期待在未來(lái)國(guó)內(nèi)針對(duì)該突變的靶向藥陸續(xù)上市并進(jìn)行大規(guī)模臨床應(yīng)用,通過(guò)多中心治療回顧來(lái)給出適合中國(guó)患者的治療方案。

4.2 KRAS G12C突變 KRAS是一種膜相關(guān)鳥(niǎo)苷三磷酸酶(GTPase),是人類癌癥中最常突變的癌基因,于大約25%的NSCLC中發(fā)生[33]。KRAS G12C突變發(fā)生在約14%的腺癌和0.5%～4.0%的鱗癌中;這種突變也發(fā)生在3%～4%的結(jié)直腸癌和1%～2%的膽道癌和胰腺癌中[34-38]。

阿達(dá)格拉西布(MRTX849)是一種有效的口服KRASG12C小分子共價(jià)抑制劑,可選擇性且不可逆地與KRASG12C結(jié)合,將其鎖定在非活性GDP結(jié)合狀態(tài)[39-40]。KRYSTAL-1研究在Ⅱ期研究階段的療效數(shù)據(jù)提示對(duì)于攜帶KRAS G12C突變的經(jīng)治患者,MRTX849治療的ORR達(dá)到42.9%,患者中位PFS為6.5個(gè)月,中位OS達(dá)12.5個(gè)月;在33例既往接受過(guò)治療的穩(wěn)定中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者中,顱內(nèi)確認(rèn)的ORR為33.3%,97.4%的患者發(fā)生了治療相關(guān)不良事件——52.6%的患者發(fā)生了1級(jí)或2級(jí)不良事件,44.8%的患者發(fā)生了3級(jí)或以上不良事件(包括2例5級(jí)不良事件)——并導(dǎo)致6.9%的患者停藥[41]。該研究明確提示了MRTX849對(duì)于KRAS G12C突變的經(jīng)治患者有明確療效,且對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者治療可能有一定意義,同時(shí)其不良反應(yīng)可接受,本次指南更新首次推薦了MRTX849用于KRAS G12C突變患者二線及二線以上治療,也將該研究納入?yún)⒖嘉墨I(xiàn)中[1]。

很長(zhǎng)一段時(shí)間里KRAS被認(rèn)為是“不可救藥”的靶點(diǎn),但隨著對(duì)于該突變的不斷認(rèn)識(shí),一些KRAS靶向治療藥物被研究出來(lái),例如之前在指南內(nèi)就已推薦的索托拉西布(Sotorasib)以及本次指南更新推薦的新藥MRTX849。國(guó)內(nèi)相關(guān)藥物的臨床研究正在進(jìn)行但目前尚未有回顧性的療效分析,這方面數(shù)據(jù)在隨著藥物上市及應(yīng)用后應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)充,以制定中國(guó)人群相關(guān)治療方案。

4.3 ROS1重排 ROS1屬于胰島素受體家族的成員,其在人類中的生物學(xué)作用尚未被完全闡明,未發(fā)現(xiàn)已知的配體。在NSCLC中,ROS1基因通過(guò)與 SLC34A、CD74 發(fā)生融合激活信號(hào)通路(下游PI3K/AKT、ROS1酪氨酸激酶區(qū)),進(jìn)而誘發(fā)腫瘤[42]。在全球范圍內(nèi)NSCLC中ROS1基因融合的發(fā)生率為 1%～2%[43],東亞人口的發(fā)病率略高,為 2%～3%[44]。本次指南提出對(duì)存在有癥狀的腦部病情進(jìn)展的患者,除考慮局部根治性放療外,還應(yīng)考慮使用恩曲替尼(如一線使用克唑替尼/塞瑞替尼)或洛拉替尼(如既往未使用過(guò)洛拉替尼)[1],主要明確了恩曲替尼用于有癥狀的腦部病情進(jìn)展患者的治療地位,這主要是源于一項(xiàng)相關(guān)研究提示,恩曲替尼較其他靶向藥物有更強(qiáng)的中樞系統(tǒng)穿透性[45],國(guó)內(nèi)目前未有相關(guān)用藥報(bào)道,按照指南更新推薦,可進(jìn)行相關(guān)臨床嘗試。

綜上,相關(guān)更新對(duì)于靶向治療的推薦逐漸增強(qiáng),同時(shí)指南還將“針對(duì)腺癌或鱗癌的系統(tǒng)性治療”(即主要為傳統(tǒng)含鉑化療的藥物治療)推薦等級(jí),由既往的“在特定條件下使用”降至“其他推薦方案”[1],也提示靶向治療地位的上升,對(duì)化療的地位產(chǎn)生了一定影響,治療手段的多樣化最終可讓患者更多獲益。另外指南在“分子及生物標(biāo)志物分析原則”部分的更新,主要是首次寫入了對(duì)HER2(ERBB2)靶點(diǎn)的檢測(cè)要點(diǎn)推薦,提示使用HER2靶向藥物有望獲益[1]。HER2(ERBB2)、BRAFV600E等在肺癌中少見(jiàn)突變相關(guān)靶向藥在其他癌癥中治療已很成熟,指南的逐步更新也提示著這些藥物肺癌相關(guān)適應(yīng)證的擴(kuò)展需要。

綜合來(lái)看本次指南更新主要集中在NSCLC術(shù)前術(shù)后輔助及靶向治療上。隨著近年大量臨床試驗(yàn)的結(jié)果逐漸出爐,輔助治療的方案、靶向治療新藥層出不窮,導(dǎo)致目前臨床診療向精準(zhǔn)化轉(zhuǎn)變十分明顯,這也就要求臨床醫(yī)生在進(jìn)行日常診療的同時(shí)也要時(shí)刻關(guān)注國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究的進(jìn)展,并且積極參與開(kāi)展國(guó)內(nèi)相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)以推動(dòng)新的藥物及治療方案的臨床應(yīng)用從而使患者更多獲益。NCCN指南的此次更新更加推薦了各項(xiàng)更細(xì)致的輔助治療方案以及新的靶向治療藥物,提示臨床治療的精準(zhǔn)化及免疫及靶向治療的興起是未來(lái)NSCLC治療的發(fā)展趨勢(shì),是使NSCLC患者更多獲益的希望所在。