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        濕性愈合研究進展

        2023-08-04 05:42:52劉子怡張旭娟蔡子松馬晨劉夢昱趙鵬翔
        生物技術進展 2023年4期
        關鍵詞:環(huán)境

        劉子怡 , 張旭娟 , 蔡子松 , 馬晨 , 劉夢昱 , 趙鵬翔

        北京工業(yè)大學環(huán)境與生命學部,北京 100124

        皮膚作為人體的第一道屏障,在保護機體的同時很容易受到損傷,如組織破損、開裂或流血等。創(chuàng)傷愈合是由多種細胞參與、多種因子和酶協(xié)同完成的組織再生修復的生物學過程,通常傷口愈合伴隨周圍未受損組織中同種細胞的分裂增生,并修復創(chuàng)面皮膚至原有形態(tài)和功能,這一過程歷經凝血期、炎癥期、組織增生期以及重塑期[1]。

        常見的創(chuàng)面組織增生有兩種情況:一是創(chuàng)面異常愈合、過度纖維化,導致創(chuàng)面處高出周圍皮膚表面,產生瘢痕。瘢痕部位皮膚粗糙、色素沉著,嚴重時出現(xiàn)瘢痕疙瘩,不僅影響美觀,還對人們心理造成巨大的傷害[2]。瘢痕具有治療抵抗的特點,無法完全、永久的去除,所以創(chuàng)傷愈合過程中應盡量避免瘢痕形成。二是形成慢性傷口,無法在傷口生理愈合時間內通過正常、有序的修復過程完成創(chuàng)面愈合。形成這種傷口的病因復雜,而影響其愈合的因素也有很多種[3]。任何一個階段的愈合受阻都能形成慢性難愈合傷口,如何消除影響傷口愈合的不良因素成為人們關注的問題之一。創(chuàng)面床準備“TIME”原則[4]將影響創(chuàng)面愈合的因素歸納為4個方面:①清除創(chuàng)面壞死組織;②控制炎癥;③保持創(chuàng)面正常的濕度為肉芽組織生長和上皮化創(chuàng)造條件;④除去創(chuàng)面邊緣受損表皮。臨床上可根據(jù)患者情況找到阻礙傷口愈合的原因,并采取合適的清創(chuàng)手段,將慢性創(chuàng)面轉變?yōu)榧毙詣?chuàng)面,使創(chuàng)面以正常的創(chuàng)面愈合方式進行愈合。

        利用適宜的濕度促進傷口愈合的治療方法最早出現(xiàn)在20 世紀60 年代,動物生理學家Winter[5]用不可滲透的薄膜覆蓋豬的皮膚創(chuàng)傷處,證明上層表皮細胞在適宜的濕性環(huán)境下移動速度加快,傷口復原速度較干性愈合快1倍。在Hinman[6]進行的人體實驗中提到,暴露于空氣中的傷口出現(xiàn)痂,且表皮細胞筆直生長;而在封閉性敷料覆蓋的傷口中不會出現(xiàn)痂,因此表皮細胞可無阻礙覆蓋傷口表面,大大提高了表皮遷移速率,高度符合傷口評價體系TIME 的各項指標。濕性傷口愈合(moist wound healing,MWH)的提出對于傷口療法有重要意義[7],本文主要針對濕性愈合的優(yōu)點及其在臨床上的應用展開綜述,并對未來濕性愈合的研究方向提出展望。

        1 創(chuàng)傷微環(huán)境及傷口愈合方式

        創(chuàng)傷微環(huán)境分為外部傷口微環(huán)境和內部傷口微環(huán)境,在傷口愈合中兩個微環(huán)境之間會發(fā)生交換[8],改變外部微環(huán)境間接影響內側微環(huán)境,從而影響創(chuàng)面愈合。傷口邊緣滲出液很好地反映了外部微環(huán)境的狀態(tài),在愈合過程中有著重要的作用。在傷口愈合的前1~2 d 內,炎癥反應使毛細血管的通透性大大增加,滲出液進而漏入傷口。隨愈合時間的推移,傷口滲出液量逐漸減少。有研究者將滲出液看作傷口的愈合劑[9],認為創(chuàng)傷滲出液不僅能保持傷口床濕潤,還可以協(xié)助生長因子和免疫因子擴散、分解壞死或受損組織,同時提供細胞代謝所需的營養(yǎng),幫助組織修復細胞移動。因此,適度濕潤的傷口環(huán)境比過度濕潤的環(huán)境能更快地促進愈合[10-11]。

        濕性愈合相較于干性微環(huán)境中產生的干性愈合,愈合速度明顯加快。這種現(xiàn)象主要是因為干性愈合過程中,創(chuàng)口直接與外部空氣接觸,血液、淋巴液、壞死組織或細胞碎片等物質凝結形成黑褐色硬痂覆蓋在傷口表面,所以干性愈合又稱痂下愈合(圖1A)。血痂下方的創(chuàng)口邊緣表皮基底細胞增生,逐漸向創(chuàng)面中央移行,創(chuàng)口逐漸收縮,但在愈合過程中新生肉芽組織易受損,導致愈合反復。濕性愈合可通過人為方式營造,通常將封閉、半封閉的敷料覆蓋于創(chuàng)面吸收過多的滲出液,維持合適的濕性環(huán)境(圖1B)。適量的滲出液覆蓋角質細胞,保護新生肉芽組織不受損傷,傷口周圍的生長因子亦能充分發(fā)揮功效,促進傷口愈合。然而,當出現(xiàn)過度的炎癥反應時,過量釋放的炎癥因子使血管通透性增加,大量組織液積聚造成水腫;同時,炎癥細胞釋放過量的溶解酶,破壞新生組織,即出現(xiàn)“潰瘍”現(xiàn)象,使傷口難以愈合(圖1C)。如何合理控制濕性愈合中炎癥的反應程度,既不引發(fā)潰瘍又能提高傷口愈合速度值得深入探究。

        圖1 3種不同濕度微環(huán)境的創(chuàng)傷愈合方式Fig. 1 Wound healing methods in three different humidity microenvironments

        2 濕性環(huán)境加速傷口愈合的機理

        濕性環(huán)境下的創(chuàng)口不會形成干痂,在更換敷料時不會產生二次機械性損害,且敷料覆蓋于創(chuàng)口表面,避免了傷口的神經末梢直接暴露于空氣中,從而減輕患者疼痛。美國食品及藥物管理局(US Food and Drug Administration,F(xiàn)DA)在2006 年發(fā)行的指導文件中指出[12],保持傷口濕性環(huán)境是標準的傷口處理方法。學者們?yōu)檠芯繚裥杂席煼ǖ臋C制,對濕性愈合微環(huán)境進行了分析,發(fā)現(xiàn)濕性愈合不僅能夠隔絕外界環(huán)境、維持低氧環(huán)境,其滲出液還包含多種促創(chuàng)傷愈合因子,促進細胞遷移,能夠在整個愈合期發(fā)揮重要作用。

        2.1 濕性愈合維持創(chuàng)傷低氧微環(huán)境,促進傷口愈合

        在皮膚發(fā)生創(chuàng)傷后,傷口附近局部組織因血液供應不足,其微環(huán)境會出現(xiàn)低氧狀態(tài)[13]?,F(xiàn)已知,低氧作為傷口微環(huán)境的重要表征之一,可以促進血管生成、細胞遷移以及壞死組織的消除。缺氧環(huán)境引起機體的氧化應激,激活缺氧誘導因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)氧信號通路,引發(fā)相關能量與代謝反應使細胞適應缺氧環(huán)境[14]。HIF-1 可以調控創(chuàng)傷愈合相關生長因子、細胞因子及基質金屬蛋白酶等基因的表達[15],在創(chuàng)傷修復過程中起到積極的作用。在缺氧條件下HIF-1 的活性亞基HIF-1α 累積表達,誘導丙酮酸脫氫酶激酶同工酶1(3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1,PDK1)的表達,并促進葡萄糖糖酵解,同時募集巨噬細胞到損傷修復處[16]。HIF-1α還可以通過誘導熱休克蛋白-90α (HSP90α)分泌到細胞外基質,促使成纖維細胞的遷移[17]。此外,低氧信號誘導G 蛋白可通過Akt/mTORC 通路調控微管相關蛋白4(microtubule associated protein 4,MAP4)影響微管骨架的改變,進而促進表皮細胞遷移,實現(xiàn)創(chuàng)面再上皮化[18]。濕性敷料覆蓋在傷口表面維系了局部低氧環(huán)境,能夠加速傷口愈合。

        2.2 濕性愈合利于壞死組織的清除

        創(chuàng)傷愈合是包含細胞增殖、分化以及酶參與反應的復雜過程。濕潤的環(huán)境下能保持細胞和酶的活性,維系適宜細胞生長的微環(huán)境,有助于傷口的愈合。傷口愈合時,首先要清除壞死組織及其中沉淀的纖維蛋白[4]。常見的清創(chuàng)方式有手術刀清創(chuàng)、常規(guī)沖洗清創(chuàng)、自溶性清創(chuàng)和酶解清創(chuàng)等。其中后兩種是在濕性愈合理論指導下產生的新型清創(chuàng)手術。濕性愈合創(chuàng)面的滲出液中有多種酶類可以促使凝血及自體溶解清創(chuàng)。例如,凝血酶可通過激活血小板表面蛋白,促使血小板凝聚,進行止血;誘導產生白細胞介素-6(interleukin6,IL-6)、白細胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)等清除壞死組織并抵御外界病菌侵害[19];還能夠促進單核細胞表達各種趨化因子,促使炎癥細胞的聚集,炎性細胞從毛細血管中滲出進入傷口,清除壞死組織及異物。此外,有研究表明凝血酶[20]可通過促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)信號傳導途徑促進巨噬細胞和成纖維細胞的有絲分裂,加快新生組織的生成。自體溶解清創(chuàng)的前提是保持傷口濕潤,臨床上使用傷口敷料向傷口提供水分或吸收傷口滲出液維持濕度。在治療慢性傷口方面,自溶性清創(chuàng)較傳統(tǒng)清創(chuàng)有更好的表現(xiàn)。有報道顯示,糖尿病患者踝關節(jié)大面積壞死病變形成完全閉塞的足潰瘍,在接受機械清創(chuàng)后傷口依舊被壞死組織填滿,而使用水膠體敷料10周后,完全壞死的傷口得以愈合[21]。

        2.3 生長因子協(xié)同促進傷口愈合

        皮膚受損后傷口表面產生的滲出液中含有多種生長因子,它們通過不同途徑參與創(chuàng)面愈合[22],對傷口愈合產生積極作用。濕性愈合的滲出液中包括血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor,PDGF)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、表皮細胞生長因子(epidermal growth factor,EGF)和血管生成誘導因子61(cysteine-rich,angiogenic inducer 61,Cyr61)等標志性生長因子,這些生長因子的表達與其他愈合方式下有所不同。

        在傷口愈合初期,脫顆粒的血小板釋放PDGF 于傷口液中,PDGF 是一種同源或異源二聚體,其中PDGF-BB 亞型被認為是在創(chuàng)面愈合過程中最為有效的亞型,是唯一被FDA 認準可用于慢性傷口治療的藥物,且在治療糖尿病傷口[23]、潰瘍面中也具有良好療效。PDGF 結合跨膜酪氨酸激酶受體,以旁分泌形式作用于傷口愈合的各個階段,趨化炎性細胞遷移到傷口處清除細菌等污染物,促進成纖維細胞以及平滑肌細胞的增殖和細胞外基質的重塑[24]。

        血管生成作為所有傷口愈合的必要過程,受到多種因素的影響。VEGF 在該過程中發(fā)揮重大作用,能直接作用于血管內皮細胞,促進新生血管的形成及血管內皮細胞生長[25]。VEGF 通過與細胞膜表面血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)結合,引起酪氨酸磷酸化并激活相關信號通路,而不同的磷酸化位點激活的信號通路不同,其中在創(chuàng)傷愈合中較為重要的2 個信號通路是PLCγ-ERK1/2 和PI3K-AKT 信號通路。VEGFR2 的Tyr1175 位點磷酸化啟動PLCγ-ERK1/2 信號通路,激活Ras,然后進一步激活PAPK 級聯(lián)反應(Raf1-MEK1/2-ERK1/2),引起肌動蛋白骨架的重組及系列基因表達,誘導血管內皮細胞的移行[26];VEGFR2 活化激活PI3K-AKT/PKB 途徑,進而抑制細胞凋亡蛋白BAD 和Caspase 9 的活性,誘導血管內皮細胞增生[27]。目前,VEGF 已應用于多種創(chuàng)傷研究中,如燙傷、骨折傷口,以促進新生血管發(fā)生,增加上皮化速度[28-29],最終加速創(chuàng)面的愈合。

        EGF 廣泛存在于體液和多種腺體中,多項研究表明其可刺激多種細胞增殖,在燒燙傷[30]、潰瘍[31]及手術創(chuàng)面的修復和愈合中有很好的療效。EGF 和轉化生長因子α(transforming growth factorα,TGF-α)被發(fā)現(xiàn)在燒燙傷滲出液中表達,參與再上皮化和肉芽組織形成過程,并且對于角質形成細胞遷移也至關重要?,F(xiàn)已知EGF 通過與細胞表面的表皮細胞生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)結合,誘導EGFR 二聚化和交叉磷酸化形成信號復合體,激發(fā)酪氨酸激酶活性,并釋放活化的效應分子到細胞質,激活胞內第二信使。經過一系列復雜的信號轉導,最終導致DNA 合成和細胞增殖,從而促進傷口愈合[32]。然而,表皮生長因子受體網絡高度復雜,EGF是如何通過信號通路刺激核內核酸的代謝影響細胞有絲分裂還需要進一步研究。

        研究已證實血管生成誘導因子61(cysteinerich protein 61,Cyr61)在傷口愈合中發(fā)揮重要作用,Cyr61 調節(jié)皮膚損傷后的炎癥、血管生成、細胞-基質相互作用和基質重塑,還可以促進成纖維細胞的趨化,并增強其他創(chuàng)面愈合相關因子對上皮化形成相關細胞的有絲分裂作用[33]。在炎癥時期,Cyr61 與細胞表面整合素結合形成信號復合物,激活Rac1信號通路降低創(chuàng)面炎癥,促進愈合;在修復期,Cyr61 誘導DNA 損傷反應并激活p53和RAC1-NOX1 復合物,從而產生活性氧(reactive oxygen species,ROS),激活ROS依賴性p16(INK4a)/pRb通路,誘導衰老和抗纖維化基因的伴隨表達,從而減少瘢痕的形成[34]。

        其他依賴濕性愈合發(fā)揮作用的生長因子包括肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor,HGF)、神經生長因子(nerve growth factor,NGF)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)等,多種因子共同作用促進創(chuàng)傷的修復。

        2.4 基質金屬蛋白酶高表達促細胞遷移并減少疤痕形成

        基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)是一類活性依賴于鋅離子的蛋白水解酶,其主要功能是降解細胞外基質(extracellular matrix,ECM)中的蛋白質成分。MMPs主要由巨噬細胞、中性粒細胞、平滑肌細胞、內皮細胞等細胞分泌,按照底物的不同可以分為膠原酶、明膠酶、基質溶解酶以及膜型MMPs。正常生理條件下,MMPs 表達水平很低,在炎癥因子、生長因子等病理信號刺激下,MMPs 基因表達水平顯著升高[35]。MMPs 以非活性的proMMP 形式分泌到ECM 中去,促進細胞遷移和分化,在血管生成和組織修復中發(fā)揮作用,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有多種MMPs 在創(chuàng)面修復在上皮化和消除瘢痕過程中發(fā)揮作用。濕潤環(huán)境通過PTEN/AKT 信號通路調節(jié)MMP-2 和MMP-9的表達[36],MMP-2 和MMP-9 蛋白表達升高,加速降解ECM 中的細胞外基膜蛋白(basement membrane,BM)以促進細胞的遷移,還可激活一些細胞因子、趨化因子等促進傷口愈合。在大鼠背部全層皮膚傷口模型中,腹腔注射MMP-1 組大鼠創(chuàng)傷部位的上皮化速度明顯加快,且疤痕形成明顯少于生理鹽水注射組[37],由此可見MMP-1 能促進創(chuàng)傷無疤痕愈合,同時提示濕性愈合介導的MMPs增加或可用于減少疤痕產生。

        綜上所述,濕性愈合從多角度促進傷口愈合(圖2)。敷料維系的低氧環(huán)境一方面促進糖酵解途徑,為細胞的遷移、增殖提供能量,另一方面誘發(fā)血管新生。維持合適的濕度環(huán)境,為傷口提供水分避免傷口結痂,滲出液中的促炎因子、MMPs等加速壞死組織的溶解,為細胞遷移提供便利,PDGF、VEGF、EGF等激活多種信號通路加速細胞的增殖、分化和遷移,在傷口修復中共同作用,加快了傷口的愈合。

        圖2 濕性愈合中多細胞、酶及因子的協(xié)同作用示意圖Fig. 2 Synergistic diagram of multi-cell, enzyme and factor synergy in moist healing

        3 新型敷料與濕性愈合

        自“濕性傷口愈合”觀念逐漸被廣泛接受后,多種新型創(chuàng)面敷料應運而生,在閉合性或半密閉敷料下面形成濕性環(huán)境,避免傷口滲出液過度蒸發(fā)而形成干痂,為傷口愈合提供最佳環(huán)境。醫(yī)用新型敷料的種類繁多,可以分為雙相作用性敷料和生物活性敷料。

        雙相作用敷料與組織反復發(fā)生水合作用構建局部潮濕微環(huán)境來促進傷口愈合,如水凝膠敷料常用于燒傷創(chuàng)面治療[38]。水凝膠類敷料是由一種高含水量的吸水性高分子凝膠組成的新型傷口敷料,可以形成符合不規(guī)則傷口的形狀,覆蓋整個損傷區(qū)域,促進自溶性清創(chuàng)。在一項水凝膠敷料在Ⅲ型燒傷創(chuàng)面評估中,全層背部燒傷的小鼠在納米纖維凝膠處理下,燒傷創(chuàng)面形成了健康的富含膠原的肉芽組織以及更大密度的新形成的血管網[39]。

        生物活性敷料能與創(chuàng)面緊密連接,為創(chuàng)面提供一個低氧、微酸的濕潤環(huán)境,具有吸水性、透氣性、粘附性和抗菌、止血等優(yōu)點。生物活性敷料中的水膠體敷料和藻酸鹽類敷料常用于治療潰瘍創(chuàng)面。水膠體類敷料是由聚合水合凝膠與合成橡膠混合加工而成的敷料,能夠緊密地黏附在創(chuàng)口的邊緣皮膚,因其強大的創(chuàng)面滲透液吸收能力,常用于慢性傷口和壓瘡的治療。Gorse[40]給27 名壓瘡患者進行水膠體敷料治療,25 名壓瘡患者進行干濕敷料治療,水膠體敷料治療組86.8%的壓瘡得到改善,高于干濕敷料組(69.2%),即使在營養(yǎng)不良的患者中,水膠體敷料治療也更為有效。藻酸鹽敷料由質地細密的藻酸鹽纖維組成,吸收傷口滲出液后,在傷口處發(fā)生鈣離子和鈉離子交換變成凝膠,鈣離子參與止血,使傷口快速止血。藻酸鹽敷料在治療糖尿病足潰瘍中有很好的療效[41],創(chuàng)面肉芽組織健康比值高達85.7%,且創(chuàng)面愈合面積在第4 周達51%,第6 周達80%,顯著高于對照組愈合時間(P=0.00)。

        按照“TIMES”原則所提出的創(chuàng)面床準備方法進行各種創(chuàng)傷研究,大量關于創(chuàng)面的基礎研究都表明醫(yī)用新型敷料為創(chuàng)面提供的濕潤環(huán)境有利于傷口愈合,聯(lián)合使用不同類型的濕性敷料對創(chuàng)傷愈合更為有益。在Ⅲ~Ⅳ期重癥壓瘡中,采用水凝膠敷料和藻酸鹽敷料等進行濕性愈合療法的創(chuàng)面治療效果有效率(100%)明顯高于常規(guī)壓瘡治療(46.7%)[42]。王立琴[43]在研究高位截癱壓瘡患者的治療中,運用濕性愈合理論護理的患者治療效果達到84.6%,護理滿意度96.2%,與未用濕性愈合理論護理組具有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。37名傷口處暴露肌腱、骨骼、關節(jié)等關鍵部位的復雜下肢傷口患者,他們在接受負壓傷口治療28 d 后傷口仍無法愈合,在使用負壓傷口治療和再生纖維素/膠原蛋白/銀敷料的聯(lián)合治療后,89%患者成功覆蓋暴露的關鍵結構[44],82%患者在28 d 內傷口組織恢復,且無任何并發(fā)癥。濕性愈合敷料在多種類型創(chuàng)傷中有出色的表現(xiàn),但根據(jù)不同傷口狀態(tài)進行創(chuàng)面敷料的選擇費時費力,克服敷料適應癥靈活差的缺點尤為重要。

        4 展望

        濕性愈合理論已經滲透在臨床創(chuàng)傷治療的應用中,濕性愈合療法創(chuàng)造低氧的、濕潤的傷口微環(huán)境使創(chuàng)面愈合速度加快,但傷口處于長期缺氧時又會導致慢性傷口的出現(xiàn)。研究表明,傷口愈合過程中需要充分的氧氣進行組織氧合,極度缺氧的狀態(tài)會影響組織修復過程或引發(fā)術后感染。氧氣傷口愈合過程的各個階段都起著至關重要的作用。炎癥反應期間免疫細胞破壞微生物病原體依賴于受損組織中細胞釋放的ATP,ATP的產生依賴于NADH 氧化酶,NADH 氧化酶需要消耗大量的氧氣才能產生足夠ATP,進而為免疫細胞供能[45]。然而在創(chuàng)面中某些區(qū)域,氧氣供應明顯不足。對于不愈合傷口(15個月及以上)患者進行局部氧療后,32%的患者傷口完全閉合,在治療超過25 d時,潰瘍傷口閉合率可達到50%[46]。臨床研究也表明高壓氧療法可以促進糖尿病潰瘍等慢性傷口患者的愈合能力[47-48]。濕性愈合療法和氧療法都可促進慢性傷口的愈合,但傷口愈合手段也應根據(jù)患者傷口的狀態(tài)及傷口愈合狀態(tài)來進行選擇。

        濕性創(chuàng)面愈合要根據(jù)不同類型的創(chuàng)面選擇不同的敷料,也需要根據(jù)創(chuàng)面的狀態(tài)及時更換敷料。如今市面上的濕性愈合敷料種類繁多,不同類型的敷料適合不同的創(chuàng)面。水膠體敷料對于滲出液的吸收能力一般,適合淺表層損傷的傷口,如擦傷、摔傷等;泡沫類敷料粘附性差且不透明,適宜輕度燒傷、皮膚移植、手術傷口及潰瘍傷口;藻酸鹽類敷料以其巨大的吸收特點應用于大量滲出傷口;銀離子敷料可以抑制多種病菌生長,適合易感染型傷口,如引流傷口、壓瘡及潰瘍等;水凝膠敷料對于組織幾乎沒有損傷,依賴于創(chuàng)面自體清創(chuàng),但需配合使用抗生素等進行治療。臨床上對于一些傷口的護理可能需要選擇2 種或2 種以上的敷料進行配合使用才能達到最佳的治療效果,現(xiàn)階段還沒有任何一種敷料適用于多種創(chuàng)傷,并能夠靈活控制傷口的滲出液維持合適的濕性環(huán)境。所以研發(fā)新型多功能敷料產品,可能是敷料行業(yè)發(fā)展的方向。

        濕性愈合中酸堿度的調節(jié)可能是其愈合機制的另一關鍵因素。健康皮膚呈弱酸性,開放型傷口的pH>7,且慢性傷口和感染性傷口的pH>7.3,而敷料覆蓋創(chuàng)口表面所營造的創(chuàng)面微環(huán)境呈現(xiàn)微酸性,可刺激成纖維細胞的遷移與增殖[49]。在動物創(chuàng)傷實驗中,使用酸性緩沖液處理小鼠背部傷口7 d 后具有顯著的傷口閉合率,且使用pH 4 的緩沖液較pH 6 的緩沖液有更好地促傷口恢復效果[50]。微酸環(huán)境也促使成纖維細胞分泌膠原蛋白,膠原纖維在傷口愈合的各個階段發(fā)揮作用,Ⅲ型膠原是新生肉芽組織的主要成分之一,在凝血級聯(lián)反應階段與血小板糖蛋白結合促進血小板凝集,與細胞表面受體整合素相互作用成為成纖維細胞的附著支架[51]。其他濕性愈合的相關分子機制仍有待探索。

        除此之外,目前的創(chuàng)傷救治中,醫(yī)用敷料仍然是臨床上營造人為濕性愈合環(huán)境的主要手段,而治療過程中也仍需要結合其他藥物或因子以發(fā)揮其最優(yōu)療效。因此,如何開發(fā)一種新型治療方法或藥物,使患者傷口微環(huán)境重編程,無需頻繁用藥及更換敷料,而是自發(fā)產生天然的濕性愈合,可能也是未來值得研究的方向之一。

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