呂鳳云，蔣靜涵

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，安徽 蕪湖 241001）

患者，男，50歲。因“雙髖關(guān)節(jié)疼痛3年，雙下肢無(wú)力漸加重1個(gè)月余”于2022年6月16日入院?；颊?年前開(kāi)始出現(xiàn)雙髖關(guān)節(jié)、肋骨疼痛，伴腰背部疼痛，反復(fù)多次摔倒致多處骨折。曾至多家醫(yī)院診治，服用“地奧司明、鈣片、普瑞巴林等”效果差。1個(gè)月前患者再次出現(xiàn)摔倒，雙髖關(guān)節(jié)、左膝關(guān)節(jié)劇烈疼痛，并出現(xiàn)雙下肢無(wú)力，逐漸加重，行走困難。近2年來(lái)體重下降約10 kg。30余年前患肺結(jié)核，治療時(shí)間、方案具體不詳；慢性乙型肝炎病史6年余，服用阿德福韋酯10 mg/d。高血壓病史5年，長(zhǎng)期服用厄貝沙坦150 mg/d。體格檢查：神志清楚，精神可，正力體型，扶入病房，蹣跚步態(tài)，皮膚、淺表淋巴結(jié)、心肺檢查無(wú)異常。雙髖、左膝關(guān)節(jié)壓痛（+），雙側(cè)4字試驗(yàn)（-），雙下肢肌肉萎縮。

輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.2×109/L，中性粒細(xì)胞百分比67.8%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.69×1012/L，血紅蛋白138 g/L，血小板計(jì)數(shù)211×109/L；尿常規(guī)：pH 6.0，尿肌酐1.6 mmol/L，尿蛋白（+），尿糖（+++）；肝功能：總膽紅素11.5 μmol/L，直接膽紅素3.71 μmol/L，谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶21 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶14 U/L，堿性磷酸酶453 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶34 U/L；腎功能：肌酐117.1 μmol/L，胱抑素-C 0.76 mg/L；血糖4.06 mmol/L；電解質(zhì)：鉀4.06 mmol/L，鈉143.1 mmol/L，鈣2.29 mmol/L，磷0.54 mmol/L，鎂0.89 mmol/L，二氧化碳結(jié)合力16.2 mmol/L；人類(lèi)白細(xì)胞抗原B27（HLA-B27）（-）；結(jié)核桿菌斑點(diǎn)試驗(yàn)（T-SPOT）（＋）；結(jié)核菌素試驗(yàn)（PPD試驗(yàn)）（-）；血沉2.0 mm/h；降鈣素＜2 pg/ml；全段甲狀旁腺素：19 pg/L；25羥維生素D 13.87 ng/ml；24 h尿鈣磷：鈣8.07 mmol/L，磷10.02 mmol/L，24 h尿磷14.03 mmol/24 h，24 h尿鈣11.30 mmol/24 h。胸部CT：雙側(cè)多發(fā)肋骨骨皮質(zhì)斷裂，局部見(jiàn)骨痂形成。雙髖關(guān)節(jié)+胸椎MRI平掃：雙側(cè)髖關(guān)節(jié)組成骨對(duì)應(yīng)關(guān)系尚可，骨質(zhì)信號(hào)欠均勻；雙側(cè)股骨頭、股骨頸見(jiàn)少許斑片狀稍長(zhǎng)T1、壓脂后呈稍高信號(hào)影，境界欠清。關(guān)節(jié)面尚光整，關(guān)節(jié)間隙正常，雙側(cè)髖關(guān)節(jié)腔見(jiàn)液體信號(hào)影積聚，關(guān)節(jié)周?chē)浗M織未見(jiàn)明顯腫脹、滲出。胸椎生理曲度變直，椎體邊緣骨質(zhì)增生，椎體音質(zhì)信號(hào)欠均勻，壓脂T2WI像未見(jiàn)明顯異常高信號(hào)：胸段各椎間隙可，部分椎間盤(pán)T2WI信號(hào)強(qiáng)度減低；T1/2、T2/3椎間盤(pán)稍膨出，局部硬膜囊稍受壓。胸段脊髓信號(hào)未見(jiàn)明顯異常。診斷意見(jiàn)：雙側(cè)股骨頭、股骨頸少許骨髓水腫；雙髖關(guān)節(jié)腔積液；胸椎退行性病變。骨掃描：可見(jiàn)全身骨骼顯像較清晰，顱骨、雙側(cè)肋骨多處、雙側(cè)股骨上端、雙足骨處顯像濃聚，雙股骨皮質(zhì)對(duì)稱(chēng)性顯像劑濃聚影，余骨未見(jiàn)顯像劑濃聚影和稀疏影。見(jiàn)圖1。骨密度：腰椎（L1-L4）、左股骨頸、左髖關(guān)節(jié)全部T值-3.7～-4.7，提示骨質(zhì)疏松。

圖1 1例懷疑低磷骨軟化癥全身骨掃描

該例患者結(jié)合患者病史、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果考慮為阿德福韋酯所致的腎小管酸中毒、Fanconi綜合征和低磷骨軟化癥。予停用阿德福韋酯，換用恩替卡韋0.5 mg/d，并予口服磷及碳酸鈣、骨化三醇膠丸治療。出院3個(gè)月隨訪時(shí)患者骨痛明顯減輕，日常行走不受影響，5個(gè)月隨訪時(shí)患者能夠進(jìn)行輕體力勞動(dòng)包括體育鍛煉等；復(fù)查血鈣磷、尿鈣磷逐漸恢復(fù)正常，尿蛋白、尿糖轉(zhuǎn)陰。

討論抗病毒藥物的使用是繼發(fā)性Fanconi綜合征的重要病因之一，可引起近端腎小管功能障礙，機(jī)制可能與其轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程存在相關(guān)性［1］。其特征是腎臟重吸收功能受損，尿中磷酸鹽和其他溶質(zhì)（如尿酸、葡萄糖、氨基酸和碳酸氫鹽）丟失增加，慢性低磷血癥可引起骨軟化癥，可出現(xiàn)不同程度的臨床癥狀，如無(wú)力、骨痛、骨折等。阿德福韋酯所引起的骨痛多出現(xiàn)于大劑量使用的患者，且常常被誤診為骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎等，其主要表現(xiàn)是骨痛、肌痛，呈進(jìn)行性加重。對(duì)于骨痛的患者除了實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查外，還應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史了解病程演變，更重要的是不能忽略患者的既往史及長(zhǎng)期使用的藥物，而對(duì)于長(zhǎng)期口服阿德福韋酯的乙型病毒性肝炎的患者除了定期復(fù)查肝功能、乙肝病毒定量外，還需定期復(fù)查血磷、腎功能等實(shí)驗(yàn)室檢查。

阿德福韋酯是一種治療乙型病毒性肝炎的常用藥。兩項(xiàng)雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究對(duì)慢性乙型肝炎患者分別使用阿德福韋酯30 mg/d和10 mg/d治療，阿德福韋酯10 mg/d組的血清肌酐或血清磷水平在48周時(shí)與基線對(duì)比總體沒(méi)有變化；而在30 mg/d組中，48周血清肌酐水平中位數(shù)略增加0.2 mg/dl，血清磷水平降低0.1 mg/dl。與阿德福韋酯10 mg/d和安慰劑相比，接受阿德福韋酯30 mg/d治療的患者更常觀察到血清肌酐升高和低磷血癥，但沒(méi)有4級(jí)蛋白尿、血尿或糖尿發(fā)生［2］。但也有研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用低劑量（平均5年，10 mg/d）阿德福韋酯治療是引起成人低磷骨軟化癥的重要病因［3］。其發(fā)生機(jī)制可能與腎間質(zhì)損傷相關(guān)［4］。也可能是由于阿德福韋酯通過(guò)抑制線粒體DNA復(fù)制從而導(dǎo)致腎臟近端小管中的線粒體DNA耗竭［5］，導(dǎo)致腎小管上皮損傷，導(dǎo)致對(duì)磷的重吸收障礙，導(dǎo)致低磷血癥［6］。國(guó)內(nèi)外均有阿德福韋酯引發(fā)的低磷骨軟化癥相關(guān)的病例報(bào)道［7-10］。阿德福韋酯誘導(dǎo)的低磷骨軟化癥癥狀并不典型，因此常有被誤診的病例，例如被誤診為脊柱關(guān)節(jié)炎［11］。阿德福韋酯誘導(dǎo)的低磷骨軟化癥通常表現(xiàn)為骨痛及肌無(wú)力，骨痛通常先發(fā)生于負(fù)重關(guān)節(jié)，例如下肢及髖關(guān)節(jié)等，后逐漸蔓延至全身，甚至出現(xiàn)骨折等一系列癥狀，也有患者甚至可以出現(xiàn)多節(jié)段脊柱骨折［7］。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果可有低磷血癥、尿蛋白陽(yáng)性、尿糖陽(yáng)性、尿磷高等。因此對(duì)于長(zhǎng)期服用阿德福韋酯的患者，需定期測(cè)定血磷、尿磷、腎功能、尿蛋白、尿糖、血糖、堿性磷酸酶等實(shí)驗(yàn)室檢查，同時(shí)評(píng)估骨代謝。國(guó)外病例報(bào)道，對(duì)于已經(jīng)發(fā)生低磷骨軟化癥而發(fā)生骨折的患者使用唑來(lái)膦酸治療，導(dǎo)致誤診或者使病情惡化［9］，因此對(duì)于這類(lèi)患者應(yīng)避免使用唑來(lái)膦酸，而應(yīng)該選用磷酸鹽治療，對(duì)于有酸中毒的患者可給予碳酸氫鈉治療。

綜上所述，在阿德福韋酯抗病毒治療的過(guò)程中，不應(yīng)忽略其相關(guān)的腎臟不良反應(yīng)，定期復(fù)查腎功能、血堿性磷酸酶、血磷、尿磷水平，對(duì)于阿德福韋酯相關(guān)低磷骨軟化癥的早期發(fā)現(xiàn)、鑒別及預(yù)防起著至關(guān)重要的作用。