趙姍，張春利，徐鳳，吳亞星，李曉東，孟箭

1.蚌埠醫(yī)學院口腔醫(yī)學院，安徽 蚌埠（233000）；2.徐州市中心醫(yī)院口腔科，江蘇 徐州（221000）；3.宿遷市口腔醫(yī)院，江蘇 宿遷（223800）

術后譫妄（postoperative delirium，POD）是一種急性中樞神經系統(tǒng)病變，術后意識或認知功能障礙綜合征，且大多數(shù)出現(xiàn)在術后的1 ～3 d［1-2］。國外研究者對頭頸部惡性腫瘤（head and neck cancer，HNC）患者術后譫妄系統(tǒng)研究中發(fā)現(xiàn)，POD 的發(fā)生率為7.5% ～33.3%［3-4］。一旦發(fā)生POD 的患者不僅會延長術后住院時間、增加醫(yī)療費用，還可導致患者長期的認知功能障礙，甚至是癡呆［5-6］。各專業(yè)的外科手術在POD 相關風險方面差異很大，例如，喉切除術患者POD 的總發(fā)病率為8.7%［7］，髖部 骨 折 患 者POD 發(fā) 生 率 為16.02%［8］，心 臟 手 術POD 發(fā)生率為25% ～67%［9］等；近幾年頭頸部惡性腫瘤手術術后也出現(xiàn)了較高的發(fā)生率，既往大部分研究顯示，POD 與年齡、游離皮瓣、手術時間以及輸血等危險因素具有相關性［10-11］，傳統(tǒng)認為POD發(fā)生多與麻醉有關，然而研究者發(fā)現(xiàn)麻醉方式對髖部骨折的老年患者POD 的譫妄類型、發(fā)生率及產生的嚴重程度無顯著影響［12］，這一研究結果改變了因全麻會導致手術后老年患者的腦功能紊亂的傳統(tǒng)觀念，同時也為頭頸部惡性腫瘤POD 防治的臨床實踐提供了重要指導意義。手術的特異性是POD 發(fā)生的最強預測因子［13］，盡管大型手術POD 的研究指南在不斷地更新［14-15］，但是這些指南中關于HNC-POD 常常被忽略。本研究建立HNCPOD 的風險預測模型，并采用本院內部頭頸部惡性腫瘤游離皮瓣修復患者進行驗證，尋找可靠的危險因素來更好地預測HNC-POD，以提高對POD的治療效果。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選擇2016 年1 月至2022 年1 月于徐州市中心醫(yī)院頭頸腫瘤外科接受頭頸癌切除游離皮瓣手術的患者作為研究人群進行回顧性研究。所有患者資料由同一名住院醫(yī)師收集、記錄。納入標準：①年齡≥18 歲；②手術期間無其他疾病手術史；③病歷檔案中患者基本信息、病程記錄、檢驗單、麻醉單、手術記錄、護理記錄等資料齊全。排除標準：①術前診斷為癡呆和精神病患者，如抑郁癥和精神分裂；②先前診斷有神經系統(tǒng)疾病，如帕金森?。虎垡暳?、聽力功能障礙以及溝通障礙患者。本研究共納入了發(fā)生于口腔、口咽、上頜竇、唾液腺以及頸部等部位，通過結合病史、臨床表現(xiàn)和影像學資料及病理確切診斷為頭頸部惡性腫瘤的241例患者，平均年齡為（58.6 ± 11.9）歲，男157 例，女84 例，本研究通過了倫理委員會的批準（批號：XZXY-LK-20211209-047）。

1.2 譫妄的診斷標準

選擇譫妄評估量表（confusion assessment method，CAM）進行評估［16］，并且由同一名神經內科醫(yī)師依據(jù)譫妄診斷量表CAM 對所有患者進行評估，CAM 包括4 個主題內容：①精神狀態(tài)急性變化或波動；②注意力不集中；③意識水平改變；④思維紊亂。①和②基礎上加上③或④其中任意1 條，即可診斷為譫妄。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，確定譫妄類型（高活動型、低活動型、混合型）。

1.3 危險因素

選擇既往研究中有爭議以及較高危的危險因素作為術前、術中和術后資料進行分析，術前因素：年齡、性別、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、糖尿病、腦血管疾病、高血壓，心臟病、吸煙、酗酒、血鉀濃度、血鈉濃度；術中因素：手術時間、輸血、是否行氣管切開；術后因素：術后發(fā)熱（37.3 ℃以上）、ICU 住院時間、術后睡眠障礙、術后疼痛視覺模擬評分（visual analog scales，VAS）值、術后1 d 血紅蛋白。

1.4 統(tǒng)計學分析

通過統(tǒng)計計算得出年齡最佳截斷值為65 歲，以及復習以往文獻中術后譫妄與年齡的相關性將年齡進行分層研究，將患者的年齡值分為4 組：年齡＜55、55 ≤年齡＜65、65 ≤年齡＜75 和年齡≥75。計量資料用平均值±標準差表示，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用秩和檢驗的結果表示，計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。使用單變量分析評估每個潛在風險因素與HNC-POD 之間的關聯(lián)來開發(fā)預測模型，并計算每個變量HNC-POD 的OR，進行二元邏輯回歸分析（納入P＜0.10 的危險因素），評估各危險因素與譫妄發(fā)生的獨立關聯(lián)性，使用受試者工作特征曲線下面積（AUC）估計模型的預后測能力。使用IBM SPSS 25.0 分析數(shù)據(jù)，以Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗和校準圖評價模型的校準度，檢驗水準α=0.05。采用R Studio軟件進行建模分析并驗證，并制作Nomogram 列線圖從最終模型中，使用每個變量的回歸系數(shù)作為權重，推導出HNC-POD 的風險方程。

2 結 果

2.1 研究對象的基線資料

共納入241 例行頭頸部惡性腫瘤重建術的患者，其中171 例作為訓練集，術后發(fā)生譫妄34 例（譫妄組），其中男24 例、女10 例，平均年齡（65.9 ±11.6）歲；137 例術后未發(fā)生譫妄（非譫妄組），其中男84 例、女53 例，平均年齡（56.4 ± 10.6）歲。將另外70 例行頭頸部惡性腫瘤切除游離皮瓣重建術的患者作為驗證集，術后發(fā)生譫妄13 例（譫妄組），其中男10 例、女3 例，平均年齡（66.5 ± 8.9）歲；57 例術后未發(fā)生譫妄（非譫妄組），男39 例、女18 例，平均年齡（57.7 ± 11.6）歲。既包括原發(fā)性也包括復發(fā)性頭頸部惡性腫瘤患者；皮瓣類型包括股前外、股前內皮瓣、腓骨游離皮瓣、髂骨肌皮瓣、前臂皮瓣等。

2.2 單因素和多因素Logistic 回歸分析

訓練集兩組性別、高血壓、糖尿病、心臟病、腦血管病、吸煙、K+、Na+、氣管切開、術后血紅蛋白（Hb）以及重癥監(jiān)護時間等差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組在年齡、酗酒、手術時間、輸血、術后睡眠障礙、術后VAS 疼痛以及術后是否發(fā)熱方面存在顯著差異（P＜0.05）（表1）。

表1 訓練集171 例頭頸部惡性腫瘤術后譫妄發(fā)生的單變量危險因素統(tǒng)計結果Table 1 Postoperative delirium of head and neck cancer risk factors in the single factor analysis results in 171 cases as training set

年齡、輸血、術后疼痛VAS 值、術后睡眠障礙通過Logistic 多變量分析確定為頭頸部惡性腫瘤重建術后譫妄的獨立危險因素（表2）。

表2 訓練集171 例頭頸部惡性腫瘤重建術后譫妄發(fā)生的多因素Logistic 回歸分析結果Table 2 Multivariate logistic regression analysis of risk factors for HNC-POD in 171 cases as training set

2.3 建立與驗證HNC-POD 預測模型

在對具有統(tǒng)計學意義的風險因素進行二元邏輯回歸分析后，最終納入了4 個風險因素：年齡、輸血、術后睡眠障礙、術后VAS 值以及術后發(fā)熱，構建了以下HNC-POD 預測模型：In［P/（1 -P）］=5.71 ×年齡≥65 + 27.52× 年齡≥75 +4.32×輸血+3.63×術后睡眠障礙+ 1.52×術后VAS 值-5.237。C指數(shù)0.869（95%CI：0.789 ～0.948），Youden 指數(shù)為0.692，預測值為0.215，敏感性為85.3%，特異性為83.9%，Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度為10.336（P=0.242），該模型擬合較好；根據(jù)模型對驗證集進行驗證，C 指數(shù)為0.827（95%CI：0.681 ～0.973），該模型擬合較好，當以Youden 指數(shù)作為截斷值時，模型的靈敏度和特異度最高（圖1），模型預測譫妄的能力最強。根據(jù)公式開發(fā)并驗證了一種新的Nomogram 列線圖，得出患者的評分，患者的評分越接近臨界值，譫妄的風險越高（圖2）。

Figure 1 ROC curve of prediction model in training set圖1 訓練集預測模型的ROC 曲線

Figure 2 Nomogram of HNC-POD prediction model圖2 HNC-POD 預測模型列線圖

3 討 論

本研究中發(fā)現(xiàn)不同年齡段、手術時間、輸血、術后睡眠障礙、術后VAS 疼痛值與患者的HNCPOD 發(fā)展相關。研究結果中表明，年齡在65 歲以上時發(fā)生POD 的一個高危危險因素，高齡的老年患者比年輕患者在生理和心理上更難適應手術后的重大變化，如神經老化、神經炎、神經遞質不足和腦網(wǎng)絡連接變化等因素，可能導致譫妄的發(fā)生［17］。頭頸部惡性腫瘤游離皮瓣移植手術操作時間相對較長，當時間達到一定程度時，相應發(fā)生POD 的風險應該也會增加，長時間手術帶來的失血過多、麻醉時間延長、術后炎癥反應，以及其他手術相關的因素可能是造成POD 的原因；手術中出血量增加和術中、術后需要輸血的趨勢與POD的發(fā)生密切相關，手術中大量出血可能會造成一系列的身體影響，包括缺氧、低血壓、代謝紊亂等，這些影響可能會進一步影響患者的神經系統(tǒng)和精神狀態(tài)［18］。POD 發(fā)病前往往伴隨著患者的睡眠障礙，睡眠紊亂會導致嚴重的意識混亂［19］。疼痛也會影響POD 的發(fā)生，術后疼痛容易產生應激反應，因而能夠促使神經炎癥進一步發(fā)展，引起意識障礙，而且術后鎮(zhèn)痛表現(xiàn)出了良好的預防譫妄效果［20］。Imai 等［21］對頭頸外科手術疼痛的研究表明，使用適當?shù)念惞檀技に仡愃幬镞M行干預疼痛癥狀，從而有助于譫妄患者的顯著康復，減少了譫妄的發(fā)生，術后進行充分的疼痛控制，最好采用最低限度的鎮(zhèn)靜多模式疼痛管理［22］。

頭頸部惡性腫瘤手術與譫妄的發(fā)生密切相關［23］，HNC-POD 的發(fā)病機制和病理生理學尚未完全清楚，可能與術后創(chuàng)傷后應激有關［24］。近幾年來關于癌癥手術預后預測模型目前也正在研究當中［25］。本研究從不同角度出發(fā)，旨在探討手術與譫妄發(fā)生之間的關系，因此并未采用以往的POD預測模型，僅針對大型頭頸部惡性腫瘤切除游離皮瓣修復的術后患者，這類患者具有手術時間長、需要游離皮瓣移植以及顯微外科血管吻合等特點。本研究模型在更好地理解譫妄方面發(fā)揮了重要作用，可作為未來研究的參考，HNC-POD 模型具有較高的預測值。

模型所包含的風險因素在各級醫(yī)院的信息系統(tǒng)中都可以查到，主要是患者的一些病史資料，使得模型被廣泛采用成為可能，在開發(fā)風險預測模型時，應同時考慮預測效果和各級醫(yī)院的特點。在本研究中，為了使模型更好地與術后患者的實際情況相吻合，HNC-POD 模型僅包含4 個危險因素，與其他譫妄預測模型相比更加簡潔，更適合臨床工作者。本研究包含年齡、手術時間、入院時各種系統(tǒng)疾病、睡眠障礙以及疼痛等會影響譫妄發(fā)生的危險因素，與以往研究一致［26］。此外，該模型有助于在HNC 患者入院后立即進行分級評估，并提前采取藥物或特殊護理預防措施。

POD 與長期不良預后相關［27］，譫妄的早期識別和積極干預的開始可以降低譫妄的影響，單獨譫妄可以同時提高對急性和嚴重生理問題的早期跡象的認識［28］。Igwe 等［29］提出有必要實施多學科干預，臨床醫(yī)生之間就藥物干預的術前和術后護理實踐進行合作，以更有效地減少老年人的POD的發(fā)生，縮短譫妄持續(xù)時間。本研究在開發(fā)HNC-POD 預測模型時沒有考慮藥物使用的影響，因為不同的醫(yī)院更傾向于使用不同的藥物。當患者進入病房時，醫(yī)護人員可以根據(jù)最新的生理檢查結果、手術記錄以及術后的生命體征等結果，完成患者數(shù)據(jù)的采集。在應用該模型時，醫(yī)護人員應注意并積極干預評分超過0.215 的患者，因為這表明患HNC-POD 的風險較高。

本研究開發(fā)并驗證了針對HNC 患者的POD預測模型，該模型具有較高的預測價值，能夠及時識別HNC-POD 的風險，并且內部驗證時擬合度好，使用該模型將有助于在入院早期有針對性地啟動預防措施，降低HNC-POD 的發(fā)生率，同時未來將通過此預測模型對其進行臨床藥物干預效果、臨床護理實踐及驗證。

【Author contributions】Zhao S, Zhang CL analyzed the data and wrote the article.Xu F, Wu YX analyzed the data and revised the article.Li XD, Meng J designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the finalmanuscript as submitted.