劉彥華

如今，全球細胞藥的熱點都在iPSC技術上，與世界優(yōu)秀企業(yè)同臺競技，呈諾醫(yī)學充滿自信。

價值百萬，打一針就能消除癌細胞？細胞藥物的出現(xiàn)，在打破傳統(tǒng)疾病治療方式、締造傳奇的治愈神話的同時，也在一而再再而三地告訴人們一個殘酷現(xiàn)實——癌癥不一定要命，但一定要錢。

經(jīng)過10余年發(fā)展，我國細胞治療領域已經(jīng)進入規(guī)范化發(fā)展階段，但“貴不可及”依然是整個行業(yè)必須解決的一大難題。

可喜的是，北京呈諾醫(yī)學科技有限公司（下文簡稱呈諾醫(yī)學）作為國內(nèi)甚至國際前沿的創(chuàng)新型下游干細胞治療藥物研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)，已于2022年成功取得國內(nèi)首個iPSC來源的細胞治療藥物ALF201的臨床默示許可，目前正在北京天壇醫(yī)院開展I期臨床。

“我們公司致力于通過再生醫(yī)學技術，治愈疾病、挽救生命、延長壽命，做百姓用得起的細胞藥?！痹诮邮堋缎】怠冯s志、中國小康網(wǎng)記者采訪時，呈諾醫(yī)學執(zhí)行合伙人、質量總監(jiān)張會遠博士透露，基于過往較成熟的發(fā)育生物學以及人體細胞的研究認識，不同于化學藥，細胞藥物的功能機制、發(fā)育路徑、代謝路徑等都比較明確，脫靶率低，副作用更少，臨床要求也相應有所調(diào)整，一般采取一二期連用。“順利的話，不久的將來，呈諾醫(yī)學的細胞藥就可以正式上市?！?/p>

科學預判，超前布局

呈諾醫(yī)學成立于2017年，從時間上看，還非常年輕，能有如此成績，不得不提它的創(chuàng)始人、首席科學家顧雨春教授。

顧雨春20年前就職于英國劍橋大學解剖生理系皇家科學院，在Prof?Roger?Hardie的實驗室任研究員。其間，他曾與英國知名藥企GSK的臨床研究中心進行項目合作，從而對藥企運作有了一定了解。

2006年，顧雨春從研究員一躍成為英國伯明翰大學醫(yī)學院助教授/教授（終身職位），本以為自己會一直在大學任教并從事科研工作，然而一個突發(fā)事件改變了他的人生軌跡——2007年，顧雨春母親被確診為黑色素瘤。

黑色素瘤是來源于黑色素細胞的一種高度惡性腫瘤，是惡性腫瘤中惡性程度最高的瘤種之一，曾被稱為“癌中之王”。為了更好地治療母親的疾病，顧雨春查閱了大量文獻，也就是在那個時候他開始關注細胞治療和iPSC誘導多能干細胞技術。

2011年，在中國科學院院士、北京大學未來技術學院程和平教授的力邀下，顧雨春毅然辭去伯明翰大學的教職，在北京大學分子醫(yī)學研究所建立了自己的分子藥理實驗室，開展分子醫(yī)學研究。

正是這次回國，讓他深刻感受到了我國細胞醫(yī)學領域在商業(yè)化方面的欠缺和患者對于平價細胞藥的渴望。于是，他一邊帶學生、做研究，一邊著手創(chuàng)業(yè)計劃。

“那個時候，整個行業(yè)還處于比較初期的階段，無論是國外還是國內(nèi)，大家都在做基礎研究。至于這個細胞藥物最終能不能成藥，其實都不太確定?！钡?，科研實驗能不能成功，有時候就差一點點。而這一點點就取決于一個科學家的眼光、對技術發(fā)展趨勢的預判和對實驗手段的創(chuàng)新。在顧雨春的帶領和堅持下，其科研團隊深耕干細胞關鍵技術研究，取得了多項原創(chuàng)性研究成果。

隨著時間的推移，一批批博士生從顧雨春的實驗室畢業(yè)，而呈諾醫(yī)學最初的研發(fā)團隊也在這些學生中萌芽。于是，2017年，顧雨春帶領自己的團隊，聯(lián)合中英兩國科學家正式創(chuàng)辦了呈諾醫(yī)學。

“我們公司的核心科研團隊主要由來自中、英兩國頂級大學和研究機構的權威科學家組成，研發(fā)團隊中僅博士就有將近40人。并且還在北京、西安、英國劍橋、英國伯明翰等地設立了研發(fā)實驗室。在研發(fā)方面的投入占到了整個公司投入的60%～70%?！睋?jù)張會遠介紹，呈諾醫(yī)學的研發(fā)團隊雖然多為85后、90后的年輕人，但從攻讀博士到進入公司團隊，都已歷練成行業(yè)里的老兵。

在科研上的厚積薄發(fā)，造就了呈諾醫(yī)學強大的核心競爭力。據(jù)悉，如今，在干細胞領域，呈諾醫(yī)學已經(jīng)掌握了目前世界上先進的iPSC誘導多能干細胞重編程技術和功能細胞分化制備方法，并經(jīng)過嚴格的驗證和無數(shù)次的重復實驗，最終形成了包括iPS重編程、誘導和分化在內(nèi)的多種干細胞、免疫細胞規(guī)?；a(chǎn)流程。

厚植技術研發(fā)，打造過硬產(chǎn)品

目前，在眾多細胞療法中，進展最快、發(fā)展最為成熟的是CAR-T技術。2017年，F(xiàn)DA批準了CAR-T上市，用于治療非霍奇金淋巴瘤。CAR-T在血液腫瘤領域的成功，引發(fā)了眾多學者的興趣。

顧雨春及其團隊亦是如此。

CAR-T治療又稱嵌合抗原受體T細胞治療，是通過患者免疫細胞在體外經(jīng)過基因修飾，增加靶向腫瘤抗原的結構，再回輸體內(nèi)，實現(xiàn)對腫瘤的識別和殺傷。

但是，CAR-T也有著明顯的短板，一是它主要在抗血液惡性腫瘤中表現(xiàn)優(yōu)異，對惡性實體瘤仍然效果欠佳。二是它必須從患者身上抽血，再從血液中提取患者的T細胞，相當于為每個患者“量身定制”，而這就意味著它的研發(fā)、制作成本會非常高，并且無法批量生產(chǎn)。

呈諾醫(yī)學所有的藥物均以病人為出發(fā)點進行開發(fā)，為了克服CAR-T技術的短板問題，開始尋找新的突破方向，即采用免疫細胞中的NK細胞替代T細胞，也就是CAR-NK技術。

張會遠解釋稱，與CAR-T細胞相比，CAR-NK細胞具有幾大優(yōu)勢：一是與CAR-T制備需要使用自體T細胞不同，CAR-NK細胞制造不依賴自體NK細胞，它可以使用健康供者外周血或臍帶血來源的原代NK，通過規(guī)模生產(chǎn)制造“現(xiàn)成”即用型CAR-NK細胞，并隨時輸注給患者。二是CAR-T細胞活化可能引發(fā)炎癥細胞因子的大量釋放，從而導致CRS和神經(jīng)毒性，而CAR-NK細胞不會增加此類炎性細胞因子，在已有的試驗上，也未出現(xiàn)CRS和神經(jīng)毒性。此外，NK細胞除了CAR通路外，還具有多種靶向和消除癌細胞的機制，可通過CD16介導的細胞毒性作用殺死癌細胞，通過激活KIR通道來參與殺死腫瘤細胞。也就是說，它在實體瘤治療中具有明顯優(yōu)勢。

不過，CAR-NK同樣不是一種完美的技術，張會遠直言，“它的問題也在于細胞來源。CAR-NK體外擴增有限，它雖然打破了必須從患者自身提取的限制，但它的來源主要是健康的獻血者，一個健康的獻血者一次最多可以捐血400毫升，最終可以制備大約7～8人份。從成本上考慮，雖然單價比CAR-T降低了很多，但估算下來一針也需要幾十萬元。并且，它的體內(nèi)療效持續(xù)時間相比CAR-T要短。也就是說單針價格下降了，但用的數(shù)量可能要增加，成本依然高昂。”

如何進一步提高CAR-NK的制備規(guī)模以降低應用成本，呈諾醫(yī)學的選擇是iPSC。

“iPSC，也就是誘導多能干細胞，它的發(fā)展從根本上改變了我們對發(fā)育細胞命運決定的看法，并導致了再生醫(yī)學的一系列技術創(chuàng)新?！睆垥h表示，基于iPSC誘導多能干細胞平臺，通過少量經(jīng)過基因改造已攜帶CAR基因的iPSC細胞，繼而模擬NK先天發(fā)育路徑在體外實現(xiàn)規(guī)?；腘K分化和擴增，即可收獲大量的iPSC來源CAR-NK細胞產(chǎn)品，真正實現(xiàn)制藥的本源——無批次間差異的工業(yè)化、規(guī)?；a(chǎn)，批量運至醫(yī)院，解凍即用的注射液。

目前來看，iPSC來源CAR-NK細胞藥物的可及性相對較高。張會遠解釋稱，其原因主要有四：一是規(guī)?；慨a(chǎn)，極大降低了細胞藥物的成本，藥價患者可及；二是批量預制備，提前運至醫(yī)院，無需制備等待期，保障患者及時用藥；三是使用劑量明確，按作用劑量給藥，不受個性化產(chǎn)品制備數(shù)量影響；四是實體腫瘤的克星，基于iPSC可實現(xiàn)更多的功能改造，讓NK細胞形成穿孔術深入腫瘤細胞內(nèi)部進行殺傷，能夠治療更大范圍的腫瘤患者。

iPSC來源CAR-NK細胞藥物的開發(fā)潛力只是iPSC技術應用價值的一種代表性體現(xiàn)，但遠不局限于此。基于數(shù)年的技術積累，呈諾醫(yī)學進行了三大應用領域的布局：一是在干細胞治療領域，呈諾醫(yī)學利用干細胞自身功能，通過補充細胞修復身體機能，并通過iPSC技術平臺實現(xiàn)低成本、規(guī)模化生產(chǎn)；二是腫瘤免疫治療領域，呈諾醫(yī)學利用經(jīng)基因修飾的iPSC來源的免疫細胞，提升靶向性，突破腫瘤微環(huán)境，擊穿腫瘤治療；三是體內(nèi)重編程和基因治療領域，呈諾醫(yī)學通過體內(nèi)重編程技術實現(xiàn)細胞逆生長，并將細胞作為遞送調(diào)控因子和基因藥物的安全載體。

大膽探路，走向臨床

對呈諾醫(yī)學而言，2022年4月26日是個值得紀念的日子。這一天，呈諾醫(yī)學開發(fā)的治療急性缺血性腦卒中的iPSC來源細胞藥物產(chǎn)品ALF201注射液（受理號：CXSL2200090）獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）的臨床試驗默示許可。這也是國內(nèi)首個獲批臨床試驗的iPSC來源細胞藥物。

2017年，全球細胞治療領域正處在一個“尋寶”的階段，即便是Fate?Therapeutics?的FT819也還處于臨床前研發(fā)階段。國內(nèi)細胞新藥的研發(fā)也相對低迷，專注于iPSC領域的企業(yè)寥寥。在這樣的背景下，呈諾醫(yī)學第一款iPSC衍生細胞產(chǎn)品ALF201，即異體內(nèi)皮祖細胞（EPC）注射液治療急性腦卒中的項目落在了張會遠肩上。

據(jù)參與該項目的石慧博士在接受采訪時回憶，“我們在拿到這個項目的時候，幾乎沒有能借鑒的信息和指導意見，也沒有業(yè)界的大會可以去學習。我記得在我們開展非臨床研究那會兒，用的都是最原始方式：從國家藥品監(jiān)督局的官網(wǎng)上查找GLP中心的電話，然后用座機以BD的身份去聯(lián)系。但因為細胞治療藥物的前景還不明朗，很多時候我們收到的回復都是‘不做。”

然而，這些問題還僅僅是非臨床的部分，接下來申報臨床更是充滿挑戰(zhàn)和艱辛。

“ALF201注射液獲取臨床試驗默示許可，在整個細胞藥物研發(fā)領域都是一個里程碑式的事件?！睆垥h介紹稱，從行業(yè)整體上來看，CAR-T療法因為持續(xù)受到關注，CAR-NK項目臨床申請有可借鑒的對象。而2020年呈諾醫(yī)學申報臨床的時候，iPSC項目在藥學質量研究的內(nèi)容、分析方法和質量標準等方面根本沒有任何行業(yè)規(guī)范。

“我們最早提出臨床申請的時候，當時的監(jiān)管機構因為對這項技術了解不充分，又無先例可循，態(tài)度比較保守。”怎么辦？只能是自己一步一步摸索。張會遠帶領團隊，從確定研究內(nèi)容、開發(fā)分析方法，到制定質量標準，檢索了大量的文獻，并投入大量的精力做了大量的驗證，最終制定出了一套呈諾醫(yī)學自己的標準。

“這一點其實是最難的，因為在這個過程中，我們要與監(jiān)管部門進行大量的溝通，不斷探討應該如何評估這項產(chǎn)品的安全性和有效性?！焙翢o疑問，第一個吃螃蟹的人，必然需要更多的付出。從首次提出臨床申請到項目獲批，張會遠粗算，呈諾醫(yī)學用了近兩年時間。

如今，全球細胞藥的熱點都在iPSC技術上，與世界優(yōu)秀企業(yè)同臺競技，呈諾醫(yī)學充滿自信?；趇PS技術平臺，呈諾醫(yī)學布局了包含治療缺血性腦卒中、遠端肢體缺血的內(nèi)皮祖細胞、治療1型糖尿病的胰島細胞、治療眼底黃斑病變的視網(wǎng)膜色素上皮細胞、治療實體腫瘤的基因修飾免疫細胞、治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的神經(jīng)干細胞、治療心臟疾病的心肌細胞、治療血液系統(tǒng)疾病的造血干細胞等多個研發(fā)產(chǎn)品線。

此外，據(jù)悉，呈諾醫(yī)學在遠端肢體缺血、1型糖尿病、眼底黃斑、腫瘤等領域研發(fā)的多款創(chuàng)新藥，也將相繼進入臨床申報階段。